血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC联合检测在宫颈恶性病变诊断中的价值

李桂晓,韩霞,刘一静

(1.黄河科技学院附属医院 妇产科,河南 郑州 450000;2.南阳医学高等专科学校第三附属医院 妇产科,河南 南阳 473000)

宫颈癌是子宫颈上皮细胞癌变形成的恶性肿瘤[1]。2018年世界卫生组织公布的调查研究显示,全球新发宫颈癌病例数为56.9万,死亡病例数为31.1万,其中发展中国家占比高达84%[2]。宫颈癌的发生包含3个阶段:癌前病变-原位癌-浸润癌。宫颈鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion,SIL)分为低级别SIL(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)与高级别SIL(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL),其中HSIL病变程度高,为宫颈的癌前病变。高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染为宫颈癌的重要致病原因,宫颈癌早期临床症状表现不明显,容易误诊为宫颈炎等疾病[3]。液基薄层细胞学检查、阴道镜检查是宫颈病变诊断的常用方法,但由于取样方式、涂片制作、肉眼观测等存在局限性,容易发生漏诊。病理组织学检查属于有创检查,不易广泛推广[4]。血清学指标由于取材相对简单,耗时少,近年来成为宫颈恶性肿瘤诊断的研究热点。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白,赵敬等[5]的研究表明其在宫颈腺癌患者血清中的表达水平增加,正常情况下,CEA呈低表达,但当机体出现肿瘤细胞且异常增殖时,其表达水平升高。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)属于白蛋白家族的一员,可作为多种肿瘤疾病的监测指标;糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)作为一种新的肿瘤标志物,在胰腺癌、乳腺癌等多种癌症患者血清中表达增加;糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)是1981年首次发现于卵巢癌患者血清中的糖蛋白,研究显示AFP、CA199、CA125在宫颈癌患者中的水平高于宫颈良性疾病患者,对于宫颈癌鉴别价值较高,可为宫颈癌早期诊断提供参考依据[6-8]。鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma,SCC)是宫颈鳞状上皮细胞产生的特异性抗原,李茜等[9]指出宫颈癌患者血清SCC水平较健康人群升高。本研究选取CEA、AFP、CA199、CA125、SCC作为血清学检测指标,旨在观察联合检测对宫颈癌恶性病变的诊断效能,为宫颈癌的早期筛查提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月至2022年12月黄河科技学院附属医院收治的116例宫颈病变患者,其中64例宫颈癌患者作为癌变组,52例HSIL患者为癌前病变组,另选取体检健康的41例女性作为对照组。癌变组年龄39～58(46.76±5.45)岁;癌前病变组年龄40～59(45.16±5.09)岁;对照组年龄40～58(45.43±5.25)岁。3组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入和排除标准

(1)宫颈癌患者选取标准如下。纳入标准:①经病理学检查确诊为宫颈癌;②首次确诊且未接受治疗。排除标准:①合并乳腺癌、肺癌等其他恶性肿瘤;②接受药物治疗或化疗;③肝、肾功能异常。(2)宫颈癌前病变患者选取标准如下。纳入标准:①符合世界卫生组织制定的女性生殖器官肿瘤标准中HSIL的诊断标准[10];②首次确诊且未接受治疗。排除标准:①合并乳腺癌、肺癌等其他恶性肿瘤;②接受药物治疗或化疗;③肝、肾功能异常。

1.3 标本采集及检测

受试对象入组后采集外周血5 mL,置于抗凝管中,低温高速离心5 min后分离上层血清,置于干净EP管内,标记并置于-20 ℃冰箱备用。血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC采用ARCHITECT i2000化学发光免疫分析仪(美国雅培)及其配套试剂进行检测,各指标正常范围如下:CEA<4.1 μg·L-1,AFP<6.13 IU·mL-1,CA199<27.5 U·mL-1,CA125<37.22 U·mL-1,SCC<1.5 μg·L-1。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平

癌变组、癌前病变组患者血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平高于对照组(P<0.05);癌变组患者血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平高于癌前病变组(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平比较

2.2 血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平对宫颈恶性病变的诊断价值

ROC曲线分析结果显示:血清SCC水平诊断宫颈恶性病变的效能优于其余各项检测;联合诊断Log(P)=3.741(P<0.05),拟合度良好。模型鉴别宫颈恶性病变的曲线下面积为0.915(P<0.05),高于单项检测。见表2。

表2 血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平对宫颈恶性病变的诊断价值

3 讨论

宫颈癌是全球妇女中发病率仅次于乳腺癌的恶性肿瘤。宫颈富含平滑肌和弹性纤维组织,神经组织缺乏,癌变早期症状不显著,容易发生漏诊[11]。目前针对宫颈癌检查自身的局限性及部分诊断难以摆脱主观因素的干扰,有增加漏诊、误诊的风险[12]。血清生物学指标受主观因素干扰较小,操作方便,检测接受度高,能客观反映疾病严重程度,在临床诊断及治疗中具有广泛的用途[13]。鉴于单一血清学指标检测实用性和准确度有限,多种血清生物学指标联合检测成为临床诊断的方法。

CEA是1965年首次从结肠癌和胚胎组织中提取的肿瘤相关抗原,以往仅作为结直肠癌的诊断标志物,近年来发现其在乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者中的水平均有所升高[14]。有研究发现,宫颈癌患者血清CEA高于正常水平,经规范的放化疗后CEA水平降低。本研究中宫颈癌患者血清CEA水平高于癌前病变和健康女性,且随着宫颈病变程度的加重,血清CEA水平呈上升趋势,提示CEA水平可能与宫颈病变程度存在关联[15]。AFP是主要由胎儿肝细胞和卵黄囊合成的糖蛋白,成人血清中含量较低,既往主要用于肝癌的诊断及疗效监测[16]。陈静华等[17]采用酶联免疫吸附法检测宫颈癌患者、健康女性血清发现,二者血清AFP、CEA水平差异有统计学意义,以ROC曲线评估其诊断效能,发现二者均对宫颈癌具有一定的诊断价值。本研究发现,CEA、AFP诊断的曲线下面积分别为0.735、0.604,CEA诊断灵敏度为81.25%,但特异度较低,而AFP诊断特异度为73.08%,灵敏度较低。

CA125为糖蛋白类肿瘤标志物,其水平升高与否、升高程度可作为肿瘤负荷的潜在观察指标[18]。CA199广泛用于胰腺癌、直肠癌等消化道肿瘤的诊断和监测。王慧鸽等[19]研究显示,血清CA199、CA125水平在不同程度宫颈病变患者中表达存在差异,宫颈癌患者高于宫颈癌前病变者,与本研究结果相符。此外,本研究还发现随着宫颈上皮病变程度的加剧,血清CA199、CA125水平呈上升趋势,提示血清CA199、CA125水平可能参与宫颈癌的发生。研究指出,血清CEA、CA125水平作为检测指标诊断宫颈癌的阳性率分别为84.85%、90.70%,联合诊断阳性率高于单项检测[20]。本研究发现,CA199诊断宫颈恶性病变的曲线下面积高于CEA、CA125,但两两比较差异无统计学意义。

SCC是一种由宫颈鳞癌组织分离得到的大分子蛋白,广泛存在于多种组织的上皮细胞中,但血清中含量极微。正常情况下,SCC可参与鳞状上皮细胞的分化和抑制其凋亡,但当细胞发生癌变时SCC表达上调,可促进癌细胞的增殖、迁徙和浸润[21]。研究显示,宫颈癌患者血清SCC水平高于SIL患者和体检健康者,SCC单项检测的曲线下面积为0.748[22]。一项纳入241例受试对象的研究显示,宫颈癌患者血清CEA、CA125、SCC水平高于宫颈癌前病变和健康人群,SCC的诊断效能高于CEA、CA125[23]。徐斌[24]构建诊断模型与绘列线图分析中性粒细胞与淋巴细胞比率、SCC、CA125在宫颈恶性病变的诊断价值,结果显示,SCC的诊断价值最高,当血清SCC>1.085 μg·L-1时,考虑为宫颈恶性病变。本研究结果显示,血清SCC在宫颈病变程度不同女性间存在差异,SCC在宫颈恶性诊断的曲线下面积为0.819,高于血清CEA、AFP、CA199、CA125,提示血清SCC水平对宫颈的恶性病变具有良好的诊断效能。分析原因可能如下:SCC主要由宫颈鳞状上皮细胞合成,相比其余4种血清学指标特异性更佳[25]。当宫颈上皮发生病变时,SCC的表达水平增加,灵敏度更好,随着病情的进展SCC呈上升趋势,能为后期治疗提供疗效监测[26]。进一步分析发现,联合检测曲线下面积为0.915,高于单项检测,说明血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平联合诊断效能更佳。而血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平联合诊断后特异度降低,其原因可能为在特定时间及范围内患病率不变的人群中,灵敏度升高,漏诊率下降,但漏诊率的下降必然会引起误诊率即假阳性率的升高,故特异度下降。因此,临床在采用血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平进行联合诊断时应对疾病诊断引起重视以减少误诊情况发生。

4 结论

宫颈癌患者血清CEA、AFP、CA199、CA125、SCC水平高于宫颈癌前病变者和健康女性,血清SCC水平单项诊断宫颈恶性效能优于CEA、AFP、CA199、CA125,5种肿瘤标志物联合诊断效能更佳。