鼻NK/T细胞淋巴瘤合并细菌感染的诊治经验与教训

刘蕾,张娜,翟冠婷,王英,赵玉林

(郑州大学第一附属医院 a.鼻科;b.感染管理科,河南 郑州 450052)

我国原发于鼻腔鼻窦的淋巴瘤多为非霍奇金淋巴瘤,其中以NK/T细胞淋巴瘤最为常见,占非霍奇金淋巴瘤发病率的20%～30%,发病年龄范围广,男性居多,目前研究认为其发病与EB病毒感染密切相关[1-3],NK/T细胞淋巴瘤中33%的患者会出现发热,鼻腔鼻窦淋巴瘤患者局部的临床表现常常不典型、无特异性,不被重视或与鼻腔其他疾病的表现相重叠而误诊为其他疾病[4],甚至有部分患者鼻部症状不典型或未在意,因不明原因长期反复发热多次至呼吸科、风湿免疫科、血液科等内科就诊,同时发热也被一些研究者认为是预后不良因素之一[5-6]。NK/T细胞淋巴瘤患者出现发热可能有以下3个原因:(1)肿瘤本身引起的发热,肿瘤组织分解、代谢及坏死的产物刺激到人体的体温调节中枢导致发热;(2)淋巴瘤发生于淋巴系统,导致免疫功能下降合并感染,从而引起发热;(3)可能与EB病毒复制活跃导致细胞因子分泌增多有关[6]。为了解细菌感染引起的发热在出现发热的鼻NK/T细胞淋巴瘤患者中的占比,探讨鼻NK/T细胞淋巴瘤合并细菌感染的类型和特点,本研究收集并分析2018年4月至2022年12月在郑州大学第一附属医院确诊为鼻NK/T细胞淋巴瘤且入院时伴有发热的患者的临床资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年4月至2022年12月在郑州大学第一附属医院诊治的鼻NK/T细胞淋巴瘤患者的临床资料。纳入标准:(1)病理结果确诊为鼻NK/T细胞淋巴瘤;(2)入院时已经伴有发热;(3)入院后接受了细菌培养,包括血培养或鼻腔分泌物培养。排除标准:(1)既往确诊为鼻NK/T细胞淋巴瘤且接受过放化疗;(2)血培养或鼻腔分泌物培养采集时间超过入院后72 h(入院72 h后有院内感染可能,因此排除)。通过上述标准筛选后,符合的患者共41例,其中男31例,女10例,年龄15～76岁。

1.2 观察指标

回顾性分析符合标准的41例患者的临床资料,记录患者病程及发热时间、入院后进行的细菌培养方法(包括局部分泌物培养或/和血培养)、细菌培养结果(阳性或阴性)、药敏试验结果(包括菌株类型及耐药情况)、抗生素更换后发热的控制情况及预后等。

2 结果

2.1 一般情况

41例患者病程长短不一,从发病到至医院就诊的时间为1周～3 a,中位病程3个月,出现发热的病程为1 d～2 a,中位发热时间2个月;有26例患者出现发热前未在意鼻部不适;有25例患者首诊于耳鼻喉科,多达19例患者首先以发热为主诉就诊于呼吸科、血液科等内科,经治疗无效或经检查发现鼻部问题后转诊至耳鼻喉科。

2.2 细菌培养情况

接受细菌培养的41例患者中31例培养结果为阴性,10例为阳性,阳性占比为24.39%。31例培养结果阴性患者的培养方法为:28人为单纯血培养,2人为血培养+分泌物培养,1人为单纯鼻腔分泌物培养。10例培养结果阳性患者的培养方法为:3人为单纯血培养,5人为单纯鼻腔分泌物培养,2人为血培养+分泌物培养。41例患者中有35例进行了血培养,血培养结果阳性率为11.43%,10人进行了分泌物培养,分泌物培养结果阳性率为70%。

2.3 耐药情况

10例培养结果阳性患者的培养菌株均为葡萄球菌,其中3例为人葡萄球菌人亚种,耐药表型为耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase-negativeStaphylococcus,MRCNS),剩余7例为金黄色葡萄球菌,其中6例耐药表型为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus,MRSA);10例患者药敏试验均显示克林霉素、红霉素耐药,提示对所有林可霉素类及大环内酯类抗生素交叉耐药,其中9例患者除耐甲氧西林外还存在其他种类抗生素耐药情况。见表1。

表1 10例细菌培养结果阳性患者的临床资料

2.4 预后

10例患者中有2例患者未接受抗肿瘤治疗之前即死亡,其中1例患者持续高热,病理及血培养未出结果,突发心力衰竭、呼吸衰竭抢救无效死亡,考虑为恶病质合并感染性休克所致;另1例死亡患者全身状况差、恶病质、持续高热,病理及血培养结果出来后更换抗生素2 d,患者家属放弃治疗。剩余8例患者中4例患者根据药敏试验结果调整抗生素后发热控制,另外4例患者更换抗生素加放化疗后发热得到控制。见表1。

3 讨论

鼻NK/T细胞淋巴瘤恶性程度高,多具有侵袭性和高度进展及对化疗易耐受的特点,病变常浸润周围组织,造成严重的坏死、畸形,范围较广泛的患者大多数预后较差,严重可因大出血、衰竭、感染而死亡[7-9]。鼻NK/T细胞淋巴瘤的生长具有血管中心性和血管破坏性的特点,病理特征为坏死背景下淋巴瘤细胞的弥漫性浸润,常围绕并侵入、破坏血管壁,形成洋葱皮样改变,使组织大片坏死,使活检难以取得肿瘤组织而无法确诊[9-10]。同时也正因为鼻NK/T细胞淋巴瘤这种独特的生长方式使组织大片坏死,且鼻腔与外界相通,有利于各种微生物尤其是细菌大量繁殖,较其他类型淋巴瘤更容易合并感染,严重者细菌进入血液引起菌血症或败血症甚至出现感染性休克。本研究收集的41例患者中细菌培养阳性占比为24.39%,提示入院时伴有发热的鼻NK/T细胞淋巴瘤患者中有近1/4合并细菌感染。同时该41例患者病程及发热时间相对较长,可能与以下几个因素相关。(1)较多患者鼻部症状不典型或未在意,出现发热后才就诊;(2)部分患者因发热至内科就诊,未考虑到淋巴瘤可能或在内科治疗无效检查发现鼻部问题后才至耳鼻喉科就诊;(3)部分耳鼻喉科医生经验不足未取到有意义的肿瘤组织而无法确诊;(4)部分患者为控制发热有糖皮质激素应用史,但是糖皮质激素有免疫抑制作用,可诱导淋巴细胞DNA降解,溶解淋巴细胞[11],相当于对患者进行了化疗,不仅掩盖病情,同时影响病理诊断的准确性。

本研究收集入院时伴有发热症状的鼻NK/T细胞淋巴瘤患者的临床资料,对其中进行细菌培养的患者资料进行分析,进行血培养的患者例数多于局部分泌物培养的例数,与多数患者首先就诊于内科有关,41例患者资料显示局部分泌物细菌培养阳性比率高于血培养,同时进行血及分泌物2种培养的患者中局部分泌物细菌培养阳性的比率也更高,可能原因有:(1)感染仍仅限于局部,细菌未进入血液,这也与感染扩散的进程相符合;(2)血培养对采集时机、部位、次数、流程等要求均较高,更易导致假阴性的结果;(3)正常鼻腔有定植菌存在,局部分泌物培养有假阳性的概率,因此在采集标本时应尽量取深部的分泌物。结合不同细菌培养方式的特点和本研究的临床资料,因鼻腔分泌物培养操作简单方便,伴有发热症状的鼻NK/T细胞淋巴瘤患者可常规进行鼻腔分泌物培养,可于双侧鼻腔或同一鼻腔不同部位取多管培养,更有利于得到阳性结果;同时进行局部分泌物培养及血培养能够提高细菌培养的阳性率,两者相结合能够提高细菌培养结果的准确性并排除部分标本被定植菌污染的影响;如果2次以上培养结果为同一细菌的话,则为致病菌的概率更高。

本研究中10例培养结果阳性的患者培养出的细菌均为葡萄球菌,包括金黄色葡萄球菌和人葡萄球菌人亚种2种类型,10例患者全部对林可霉素类及大环内酯类抗生素交叉耐药,且其中9例患者耐甲氧西林,大多为多重耐药菌,可能与患者症状不典型、确诊前病程较长、反复因发热就诊长期使用抗生素有关。这些患者普遍对常用的青霉素类、头孢类及林可霉素类、大环内酯类抗生素耐药,部分患者同时对四环素类及喹诺酮类抗生素也耐药,因此在无细菌培养及药敏结果的指导下经验性的应用抗生素绝大部分是无效的,在临床工作中,特别是基层医疗条件下,遇到发热的患者抗生素应用后如果效果不佳,会给患者应用“特效控制发热的药物”糖皮质激素,而糖皮质激素的应用不仅影响活检病理结果的准确性,并且在无有效抗生素治疗的情况下会加重感染,使病情进一步恶化。10例培养结果阳性的患者中有4例患者根据培养结果调整抗生素后发热迅速控制,但有4例患者根据药敏结果调整抗生素后发热未能完全控制,待病理确诊后给予放化疗等抗肿瘤治疗后发热才有效控制,提醒患者可能同时具备多种引起发热的原因,除了有效抗生素应用外应尽早确诊进行抗肿瘤治疗。尤其是血培养为阳性患者存在菌血症或败血症,在全身情况差、恶病质的情况下,无有效的抗生素应用,患者可能会迅速发展为多器官衰竭、感染性休克,导致患者在未确诊接受抗肿瘤治疗前即死亡。

4 小结

鼻NK/T细胞淋巴瘤发热患者,除肿瘤本身引起发热外,可能合并有细菌感染,感染细菌以葡萄球菌为主,大多数为多重耐药菌,普遍对常用的青霉素类、头孢类及林可霉素类、大环内酯类抗生素耐药,部分患者甚至对喹诺酮类及四环素类抗生素耐药。鼻NK/T细胞淋巴瘤患者出现发热,应常规行细菌培养,尤其是鼻腔分泌物培养操作简单方便。发热时间长且血培养结果阳性的患者预后较差,可能很快进展为全身多器官衰竭及感染性休克而死亡,根据药敏结果应用抗生素并尽早确诊及治疗,有可能改善患者的预后。