慢性肝病与铁代谢的研究进展

马笑盈 杨涓 郑盛

1大理大学研究生部，大理 671000；2大理大学第二附属医院 云南省第三人民医院消化内科，昆明 650011

肝脏是机体铁代谢的主要调节器官，肝脏中铁代谢紊乱不仅会影响全身的铁稳态，而且会对肝脏本身造成损害［1］。近年来，国内外许多学者研究发现不同慢性肝病的血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度等铁代谢指标存在差异，本文针对近年来国内外慢性肝病与铁代谢的相关研究进展作一综述。

正常肝脏铁代谢的特点

铁是人体必需的微量元素，在健康人中机体多余的20%～30%铁都储存在肝细胞中，肝细胞是铁稳态最重要的储存库和调节剂。铁参与红细胞的生成、肌红蛋白的形成、氧气转移到肌肉、宿主防御、DNA复制和修复、许多代谢酶和线粒体能量的产生。然而，过量的铁也是有毒的，亚铁形成高活性的羟基、自由基通过芬顿反应导致细胞成分受损，最终导致组织损伤。因此，适当的铁平衡对于细胞功能至关重要，肝脏作为铁代谢的主要器官，对铁的吸收、转运、储存和释放起着重要的作用。铁的吸收主要发生在小肠，其中非血红蛋白铁的吸收受到铁调蛋白的调节。铁调蛋白是一种铁载体蛋白，它与铁形成复合物，通过肠上皮细胞的铁调蛋白受体进入细胞内。细胞内的铁可以被储存或转运到其他组织。肝脏是铁的主要储存器，它可以储存大量的铁，以备身体需要。肝脏中的铁主要以铁蛋白的形式存在。当身体需要铁时，肝脏可以将储存的铁释放到血液中，通过铁调蛋白转运到其他组织。肝脏对铁的代谢受到多种因素的调节，包括铁调蛋白、肝素样生长因子和转铁蛋白等。铁调蛋白和肝素样生长因子是2个相互作用的蛋白，它们共同调节肝脏对铁的吸收和释放。铁调蛋白的含量受到肝素样生长因子的调节，肝素样生长因子可以抑制铁调蛋白的合成，从而减少肝脏对铁的吸收和释放。转铁蛋白是一种铁转运蛋白，它可以将铁从肝脏转运到其他组织。肝素样生长因子可以抑制转铁蛋白的合成，从而减少铁的转运。机体通过以上方式共同维持正常的肝脏铁代谢过程。

慢性肝病与铁代谢

1.非酒精性脂肪肝与铁代谢

非酒精性脂肪肝已经成为全球最常见的慢性肝病［1］。近年来研究发现部分非酒精性脂肪肝患者血清铁和血清铁蛋白水平升高，血清铁的升高可能是肝脏炎性改变导致，而血清铁蛋白则被认为是非酒精性脂肪肝患者肝脏纤维化严重程度和疾病进展的独立预测因素［2］。Wang等［3］研究表明血清铁蛋白是一种有价值的非侵入性生物标志物，血清铁蛋白含量的增高与肝脏的脂肪变性和肝脏铁沉积增高有关。因此，通过血清铁蛋白可以预测非酒精性脂肪肝。He等［4］研究表明，基因预测的非酒精性脂肪肝与血清铁蛋白水平的增加密切相关，可以将肝脏铁水平作为一个危险因素，铁蛋白作为一个预后因素来管理非酒精性脂肪肝的风险。血清铁蛋白水平与非酒精性脂肪肝的发生、脂肪变性的分期、炎症、纤维化、非酒精性脂肪肝进展及病死率相关，可作为评估非酒精性脂肪肝进展的无创生物标志物［5］。Yang等［6］研究表明在成年人中患有非酒精性脂肪肝的患者血清铁蛋白明显高于正常人。同时，非酒精性脂肪肝与血清铁蛋白的相关性可能因年龄和性别而异。

2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者的血清铁蛋白水平显著升高，随着血清铁蛋白水平升高，2型糖尿病患者成为非酒精性脂肪肝的患病率也逐渐升高［7］。因此，血清铁蛋白是2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝的独立危险因素，2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者更应该关注血清铁蛋白水平的变化。Pădureanu等［8］研究表明，非酒精性脂肪肝患者血清铁蛋白水平比正常上限高出1.5倍，与肝脏中（过量）铁沉积有关，是非酒精性脂肪肝炎的基础，肝纤维化也与血清铁蛋白水平密切相关。Nikeghbalian等［9］研究表明，非酒精性脂肪肝患者血清铁蛋白水平升高与肝转氨酶水平升高之间的关系可以证实铁蛋白作为肝损伤预测因子的作用。随着肝脂肪变性和肝纤维化程度的加重，铁蛋白升高，维生素C下降，维生素C和铁蛋白呈负相关，由此得出铁蛋白是肝脏脂肪变性和纤维化的危险因素，维生素C升高是非酒精性脂肪肝和肝纤维化的保护因素［10］。然而铁蛋白引起肝脏损伤的具体机制尚不明确，一种解释认为，肝损伤是由肝脏铁的沉积引起的，脂肪组织铁的增加引起脂肪组织功能障碍，脂肪因子的失调可促进脂肪组织的脂肪分解和炎症产生［11］。另一种解释认为，关键机制可能是氧化应激，铁蛋白可通过芬顿反应刺激自由基和过氧化氢的释放，促进氧化应激，导致细胞膜脂质、蛋白质和DNA受到攻击，造成肝脏组织损伤。因此，铁代谢和氧化应激之间的相互作用可能协同促进非酒精性脂肪肝的二次冲击，导致脂肪性肝炎和肝纤维化［12］。

2.酒精性脂肪肝与铁代谢

酒精相关性肝病是全球最常见的慢性肝病，是导致全球慢性肝病病死率上升的主要原因［13］。Radicheva等［14］研究表明长期饮酒会提高血清铁水平，这主要是因为饮酒会导致肠道铁吸收增加、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和肝脏铁储量增加。Atkinson等［15］研究表明血清铁蛋白是重度酒精性肝炎病死率的独立预测因子。

3.慢性乙型病毒性肝炎与铁代谢

乙型肝炎病毒（HBV）是肝病毒科的典型成员，是一种非细胞病变的DNA病毒，通过接触受感染的血液和体液传播，可引发不同严重程度和病程的免疫介导性肝病［16］。Wu等［17］研究表明，血清铁蛋白可作为慢性乙型病毒性肝炎患者急性发作3个月生存的一个独立预测因素。慢性乙型病毒性肝炎患者血清铁蛋白水平升高，与丙氨酸转氨酶（ALT）升高水平呈显著正相关，其认为肝脏炎症状态下铁蛋白合成增加及受损肝细胞破裂的进一步释放可能是铁蛋白水平上升的原因［18］。Bestas等［19］研究表明，慢性乙型病毒性肝炎感染引起的急性肝损伤加重可能有不同的表现，但高铁蛋白水平被检测为肝细胞损伤和过度炎症的一个指标。慢性乙型病毒性肝炎患者肝素样生长因子水平降低、转铁蛋白饱和度和铁蛋白水平升高与肝纤维化严重程度和组织活性指数有关［20］。慢性乙型病毒性肝炎患者血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度显著升高，临床上可以通过恩替卡韦抗病毒治疗来降低铁离子的含量，而不是采用静脉切开术或铁螯合治疗［21］。

4.慢性肝衰竭（ACLF）与铁代谢

ACLF是近年来在慢性肝病患者中发现的一种严重临床综合征，以肝功能急性恶化和短期高病死率为特征。酒精性肝损伤和慢性病毒性肝炎是ACLF患者最常见的原发病。HBV-ACLF作为慢性乙型病毒性肝炎感染的严重阶段，具有疾病进展快、病死率高的特点。因此，准确的预后评估是选择HBV-ACLF最佳治疗方案的关键。Luo等［22］研究表明，血清铁蛋白可以早期预测HBV-ACLF（HBV相关慢性肝衰竭），对指导临床管理和降低病死率具有重要意义。Yang等［23］研究表明，HBV-ACLF患者血清可溶性转铁蛋白受体水平显著高于慢性乙型病毒性肝炎患者。血清可溶性转铁蛋白受体是HBV-ACLF患者死亡的独立预测因素，血清可溶性转铁蛋白受体水平降低可作为独立的预后因素。

5.肝硬化与铁代谢

肝硬化是纤维化的最后阶段，再生肝细胞结节周围的纤维间隔引起肝脏结构的严重扭曲和功能不全，患者在这个阶段会出现多器官的慢性衰竭而导致死亡。铁可通过诱导脂质发生过氧化反应，损伤细胞膜结构，下调Bcl-2蛋白表达及上调Bax蛋白表达促进肝细胞凋亡，进而加重肝脏损伤。铁蛋白在铁代谢中起重要作用，主要由轻链（FTL）和重链（FTH）2个亚基组成，FTL在多种恶性肿瘤中高表达，循环中抗FTL自身抗体在肝细胞癌中显著增加，然而Ren等［24］研究表明抗FTL特异性不足，不能作为肝细胞癌早期诊断的生物标志物，但有助于肝硬化的早期检测。Tornai等［25］研究表明，在肝硬化患者中男性和老年患者的血清铁蛋白浓度高于女性或年轻人，铁蛋白水平与失代偿肝硬化患者细菌感染的风险增加相关，炎症和疾病的严重程度是铁蛋白水平的重要调节因子。林秋平等［26］研究表明，肝硬化患者的血清铁蛋白水平均显著上升，肝硬化患者的血清的铁蛋白水平与天冬氨酸转氨酶、ALT水平之间存在显著的正相关性。血清铁蛋白水平可作为肝硬化患者肝脏损伤的重要参考指标，对于判断病情、了解预后有着重要意义。

6.肝癌与铁代谢

肝细胞癌约占原发性肝癌的90%。它是一种终末期肝病，是癌症相关死亡的最常见原因。铁在癌症生物学中有重要作用。铁超载对肝细胞的负面影响已被充分研究，并已被认为与肝细胞癌的发展有关，这可能与肝细胞铁产生活性氧，通过细胞器膜脂质过氧化导致溶酶体脆性和线粒体功能障碍，导致蛋白质和DNA损伤、突变有关。非酒精性脂肪肝患者的血清铁和转铁蛋白饱和度升高与原发性肝癌的风险增加显著相关［27］。临床上通过监测血清铁水平来确定非酒精性脂肪肝患者转变原发性肝癌的风险。Ülger和Delik［28］研究表明血清铁蛋白水平越高，生存率越短，预后越差，提示血清铁蛋白在预测晚期肝胆癌患者的生存预后中起重要作用。白蛋白是肝功能障碍和营养不良的指标，认为高血清铁蛋白和白蛋白评分是预测肝硬化重症患者肝脏综合功能和病死率的一个预后标志。血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度水平升高，肝细胞癌的风险显著增加［29］。Kouroumalis等［30］研究表明肝脏铁过载与肝细胞癌的发生有关，这主要是由于肝癌细胞依赖铁，增加了细胞内铁的蓄积量，铁产生的活性氧通过促进基因组不稳定性和产生DNA修复缺陷而有利于癌变。同时铁沉积直接降低了p53蛋白水平在肝脏中的活性，促进了肝细胞癌的发生。

小 结

我国作为慢性肝病的发病大国，每年由慢性肝病转变为肝衰竭的患者居高不下，多项研究表明，铁代谢紊乱参与了非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、慢性病毒性肝炎、ACLF、肝硬化、肝癌的各个阶段。因此，通过了解慢性肝病与铁代谢之间的关系，在临床上可以通过检测患者铁代谢指标，早期预测及识别慢性肝病的严重程度从而进行预防和干预，以此来延缓或阻止疾病的进展。

作者贡献声明马笑盈：完成论文写作，文献阅读等工作；杨涓：指导并对文章的知识性内容作批判性审阅；郑盛：质量控制及全文审校