拉贝洛尔联合硫酸镁治疗重度妊娠期高血压疾病的临床疗效

赵碧辉

妊娠期高血压疾病是产科防治的重点疾病之一,在全球范围内的发病率为6%～20%, 在我国为9.4%～10.4%［1］。重度妊娠期高血压疾病是病情的严重阶段,此时血压高, 极易损伤孕妇组织器官功能, 导致肾衰竭、心力衰竭等严重并发症, 还可损伤胎盘循环, 减少胎儿血氧供应, 影响胎儿生长发育, 甚至危及母体及胎儿生命［2］。临床研究显示, 妊娠期高血压疾病是导致围生儿死亡的首要病因［3］。目前, 本病的发病机制尚未完全明确, 一般认为全身小血管痉挛、血管内皮损伤是主要的发病原因, 导致全身组织器官及胎盘灌注减少, 孕妇及胎儿血供减少, 直接危害孕妇及胎儿健康, 甚至危及生命［4］。目前, 临床缺乏特效治疗手段,抑制小血管痉挛、扩张血管等是主要的治疗方法。但妊娠期间用药限制较多, 如何选择高效、安全的治疗方案成为关键。硫酸镁是首选治疗药物, 能有效抑制小动脉痉挛, 改善血液循环及胎盘循环, 对缓解病情有一定作用［5］。但该药需严格控制剂量及滴速, 以防硫酸镁中毒。拉贝洛尔为选择性α、β 肾上腺素能受体阻滞剂, 能扩张血管, 舒张血管平滑肌, 保护心功能［6］。两药协同使用能提高对血管平滑肌的舒张作用,增强降压效果, 改善孕妇及胎儿血液循环, 提升整体疗效及安全性。本研究进一步分析拉贝洛尔联合硫酸镁治疗重度妊娠期高血压疾病的临床疗效, 现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2020 年6 月～2022 年6 月在本院产科治疗的100 例重度妊娠期高血压疾病患者随机分为对照组与观察组, 每组50例。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。纳入标准：①符合《妊娠期高血压疾病诊治指南 (2020)》［7］中诊断标准；②血压≥160/110 mm Hg, 尿蛋白检测呈阴性, 属于重度妊娠期高血压疾病；③单胎妊娠, 超声显示胎儿在宫内发育正常；④在孕24～32 周发病；⑤均在本院产科建卡, 产检资料完整；⑥存在不同程度水肿、血压升高等症状及体征；⑦均认同本研究方案,签署知情同意书。排除标准：①已进展为子痫前期或子痫；②由其他疾病继发高血压；③合并严重躯体疾病；④双胎或多胎妊娠；⑤合并其他严重妊娠疾病；⑥对本研究药物过敏；⑦入院时已出现胎盘早剥。

表1 两组一般资料比较( ±s, n)

表1 两组一般资料比较( ±s, n)

注：两组比较, P＞0.05；BMI：体质量指数

组别 例数 年龄(岁)孕周(周) BMI(kg/m2) 产妇类型初产妇 经产妇观察组 50 29.64±4.31 31.39±2.36 25.74±1.68 33 17对照组 50 30.02±4.75 31.62±2.43 25.49±1.72 31 19 t/χ2 0.419 0.480 0.735 0.174 P 0.676 0.632 0.464 0.677

1.2 方法 对照组单用硫酸镁治疗, 首剂量用25%硫酸镁20 ml+5%葡萄糖溶液100 ml 静脉滴注, 30 min 内完成, 接着用25%硫酸镁60 ml+5%葡萄糖溶液250 ml静脉滴注, 1 次/d, 滴速为1～2 g/h, 15～20 g/d, 连用7 d。观察组在对照组基础上使用拉贝洛尔治疗, 口服盐酸拉贝洛尔片, 100 mg/次, 2 次/d, 可根据血压情况增加至200～400 mg/次, 2 次/d, 连用7 d［8］。两组治疗期间均给予清淡饮食, 进行低流量吸氧, 30 min/次,2 次/d, 多卧床休息, 期间每日监测3 次血压、胎心,若血压持续不降或反而升高、病情进展, 应及时终止妊娠。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组的临床疗效、各项临床指标、不良妊娠结局发生情况、血液流变学指标、血清因子水平。①采用日本Omron 公司HBP-9020 型全自动上臂式血压测量仪测定SBP、DBP, 静息状态下测量3 次, 取平均值；留取从清晨第2 次尿液至次日清晨第1 次尿液, 采用全自动生化仪、磺基水杨酸法测定24 h 尿蛋白定量；用胎心监护仪测定胎心率及患者HR。②跟踪至分娩后, 统计有无子痫、胎盘早剥、羊水Ⅲ度浑浊、产后出血等产妇不良妊娠结局以及胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、低体重儿等围生儿不良妊娠结局。③检测血液流变学指标, 抽取外周静脉血3 ml, 用CA-1500 希森美康全自动血凝分析仪测定FIB、PV、LBV、HBV。④测定各项血清因子, 抽取外周静脉血3 ml, 离心3000 r/min, 10 min 后获取血清, 用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定Hcy、PLGF、MDA、MPO, 放射比浊法测定CRP, 放射免疫法测定NO、ET-1, 分光光度法测定SOD。⑤疗效判定标准：显效：症状基本消失, 血压＜140/90 mm Hg, 尿蛋白检测为阴性, 脏器功能及胎心监护均正常；有效：症状明显减轻, 血压降低10～20 mm Hg, 或＜150/100 mm Hg,脏器功能及胎心监护无明显异常；无效：症状仍在,血压＞150/100 mm Hg, 出现蛋白尿, 或出现重要脏器功能损伤、胎心监护异常, 需更改治疗方案或终止妊娠［9］。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为94.00%, 明显高于对照组的74.00%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组各项临床指标比较 治疗前, 两组SBP、DBP、24 h 尿蛋白定量、HR、胎心率比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 观察组SBP、DBP、24 h尿蛋白定量明显低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)；两组治疗后HR、胎心率比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组各项临床指标比较(±s)

表3 两组各项临床指标比较(±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别 例数 SBP(mm Hg) DBP(mm Hg) 24 h 尿蛋白定量(g/24 h)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 174.86±11.35 133.72±9.81a 114.28±8.14 85.16±6.30a 4.17±0.96 1.81±0.57a对照组 50 175.33±11.62 146.59±10.67 114.68±8.25 94.73±7.08 4.21±0.99 2.64±0.72 t 0.205 6.279 0.244 7.140 0.205 6.391 P 0.838 0.000 0.808 0.000 0.838 0.000组别 例数 HR(次/min) 胎心率(次/min)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 113.28±11.96 104.36±10.21 145.70±9.78 142.94±10.11对照组 50 113.47±12.13 105.12±10.57 146.23±10.02 143.29±10.13 t 0.079 0.366 0.268 0.173 P 0.937 0.715 0.790 0.863

2.3 两组不良妊娠结局发生情况比较 观察组产妇及围生儿不良妊娠结局发生率均低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组不良妊娠结局发生情况比较［n(%)］

2.4 两组血液流变学指标比较 治疗前, 两组FIB、PV、LBV、HBV 水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 观察组FIB、PV、LBV、HBV 水平均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5 两组血液流变学指标比较( ±s)

表5 两组血液流变学指标比较( ±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别 例数 FIB(g/L) PV(mPa·s)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 4.43±0.68 2.32±0.41a 1.69±0.23 1.27±0.17a对照组 50 4.47±0.71 3.76±0.64 1.71±0.25 1.50±0.22 t 0.288 13.397 0.416 5.850 P 0.774 0.000 0.678 0.000组别 例数 LBV(mPa·s) HBV(mPa·s)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 9.35±1.28 7.52±0.83a 4.94±0.53 3.72±0.38a对照组 50 9.41±1.32 8.80±1.05 4.89±0.56 4.29±0.43 t 0.231 6.762 0.459 7.024 P 0.818 0.000 0.648 0.000

2.5 两组血清因子水平比较 治疗前, 两组CRP、Hcy、MDA、MPO、ET-1、NO、SOD、PLGF 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 观察组CRP、Hcy、MDA、MPO、ET-1 水平明显低于对照组, NO、SOD、PLGF 水平明显高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表6。

表6 两组血清因子水平比较( ±s)

表6 两组血清因子水平比较( ±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别 例数 CRP(mg/L) Hcy(μmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 17.14±3.21 8.02±1.35a 23.19±3.56 9.78±1.85a对照组 50 16.98±3.16 12.43±1.84 22.91±3.43 15.79±2.66 t 0.251 13.664 0.401 13.116 P 0.802 0.000 0.690 0.000组别 例数 MDA(mmol/L) MPO(pg/ml)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 8.92±1.53 3.13±0.42a 14.80±1.32 8.06±0.67a对照组 50 8.97±1.45 5.75±0.79 15.07±1.28 11.18±0.85 t 0.168 20.706 1.038 20.384 P 0.867 0.000 0.302 0.000组别 例数 ET-1(ng/L) NO(μmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 90.18±15.46 60.23±7.25a 52.75±8.43 70.33±8.24a对照组 50 89.82±15.37 73.48±8.46 53.06±8.64 61.65±6.68 t 0.117 8.409 0.182 5.786 P 0.907 0.000 0.856 0.000组别 例数 SOD(U/L) PLGF(pg/ml)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 62.67±8.36 135.84±13.95a 87.29±13.86 220.68±21.60a对照组 50 62.77±8.89 92.61±11.27 87.74±14.31 148.96±17.52 t 0.058 17.045 0.160 18.234 P 0.954 0.000 0.873 0.000

3 讨论

妊娠期高血压疾病多在妊娠20 周后发病, 可持续至产后48 h, 目前其发病机制尚未完全明确, 一般认为受到遗传、机体氧化应激反应、免疫反应、胎盘缺血等多因素影响, 表现为全身小动脉痉挛, 导致血压升高、组织器官血液灌注减少, 引发水肿、高血压等一系列症状及体征［10］。孕期生理病理研究显示, 随着孕周的增大, 孕妇对钙的需求量明显增大, 同时孕期机体内分泌明显变化, 雌孕激素大量分泌, 使得钙离子大量流入血管平滑肌细胞内, 血钙水平明显降低, 引发全身小动脉平滑肌收缩、痉挛, 造成发病［11］。本病对母体及胎儿的危害巨大, 可影响母体及胎儿血液循环, 血液粘稠度升高, 血流速度减慢, 引发母体重要组织器官损伤甚至功能衰竭以及胎儿宫内窘迫、生长受限等, 直接危及母婴生命［12］。

目前, 临床尚无特效治疗本病的方法, 早期应用扩张血管、抑制血管痉挛的药物是主要的治疗方法, 若无法控制病情进展, 需及时终止妊娠以挽救母婴生命。硫酸镁是首选药物, 可作用于中枢神经系统, 抑制乙酰胆碱释放, 阻断神经肌肉连接处信息传导, 促使血管平滑肌舒张, 抑制血管痉挛, 达到降低血管阻力、改善血液循环的目的［13］。同时, 可改善胎盘循环, 保障胎儿供血供氧, 有助于胎儿生长发育。此外, 可抑制血管内皮释放前列腺素, 减轻血管内皮损伤, 抑制血管收缩,从而保护血管内皮［14］。但硫酸镁局限性明显, 其需要连续、缓慢静脉滴注, 严格控制剂量, 否则易引起硫酸镁中毒, 反而会增加母婴危害［15］。若剂量超过安全界限, 可引起恶心呕吐、面色潮红等不良反应, 停药可造成血压、心率反弹, 而小剂量应用硫酸镁若效果不佳,常无法进一步增加剂量, 导致临床疗效有限［16］。

拉贝洛尔可作用于α、β 肾上腺素能受体, 能有效扩张血管, 缓解血管痉挛, 降低外周血管阻力, 达到降压效果［17］。同时, 可扩张冠状动脉, 增加心肌供血,保护心功能, 减少心肌耗氧量。还可扩张肾动脉, 增加肾血液灌注, 改善肾功能。临床研究显示, 拉贝洛尔对胎盘影响小, 可改善胎盘血供, 促进胎肺发育, 有助于加快胎儿成熟［18］。药理研究显示, 拉贝洛尔生物利用率高, 肝脏首过效应低, 可直接作用于血管平滑肌, 扩张血管, 改善血流动力学, 保护血管内皮功能［19］。此外,可通过抑制血小板聚集, 降低血液粘稠度, 降低血液高凝风险, 改善胎盘血液循环, 增加胎儿供血供氧。两药协同使用有助于增强扩张血管、解除血管痉挛的效果,减少硫酸镁用量, 提高治疗的安全性及有效率［20］。

本研究中, 观察组治疗总有效率为94.00%, 明显高于对照组的74.00%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后, 观察组SBP、DBP、24 h 尿蛋白定量明显低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)；两组治疗后HR、胎心率比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组产妇及围生儿不良妊娠结局发生率均低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。证实两药联合治疗重度妊娠期高血压疾病安全可靠, 提高对全身大小血管的舒张作用, 有效解除血管痉挛, 降低血压, 改善母体及胎盘血液循环, 对维持妊娠、减少不良妊娠结局有重要意义［21］。血液粘稠度升高、血液高凝状态是重度妊娠期高血压疾病的常见病理改变, 可导致增加胎盘循环阻力、减慢胎盘血液速度, 减少胎儿供血供氧, 是导致不良妊娠结局的重要危险因素之一［22］。在本研究中, 治疗后, 观察组FIB、PV、LBV、HBV 水平均低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。也证实了两药联合有助于增加血容量, 降低血液粘稠度, 保护血管内皮功能, 改善胎盘血液循环, 对维持良好的胎儿血供有积极作用。

血管内皮功能是评价本病严重程度的重要指标,正常情况下ET-1、NO 之间维持平衡, 若两者失衡, 则造成血管收缩及舒张失调, 增加了血管痉挛风险［23］。炎症及氧化应激反应是造成血管内皮损伤的重要原因,全身小动脉痉挛, 可造成组织器官缺血缺氧, 增加氧自由基、脂质、炎性因子等的释放量, 使得Hcy、MDA、MPO 等水平升高, 可直接损伤血管内皮结构, 刺激血管收缩、痉挛, 而SOD、PLGF 可增加对血管内皮的保护［24］。CRP 是炎症敏感性指标, 与炎症反应程度呈正比。本研究中, 治疗后, 观察组CRP、Hcy、MDA、MPO、ET-1 水平明显低于对照组, NO、SOD、PLGF水平明显高于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。证实拉贝洛尔联合硫酸镁能提高对炎症及氧化应激反应的抑制力, 有效保护血管内皮结构及功能, 促进母体及胎儿血液循环, 提高对母体及胎儿健康的保护作用。

综上所述, 拉贝洛尔联合硫酸镁治疗重度妊娠期高血压疾病的临床疗效确切, 提高了对血压的控制效果, 改善了妊娠结局, 值得推广使用。