食管鳞癌患者IMRT后发生食管瘘危险因素分析

刘怡　邰国梅　俞岑明　倪峰

[摘   要]   目的：分析食管鳞癌患者调强适形放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）治疗后发生食管瘘的相关危险因素。方法：回顾性分析接受IMRT治疗的102例食管鳞癌患者临床资料，采用χ2检验和多因素Logistic回归模型分析影响食管瘘发生的危险因素。结果：102例食管鳞癌患者放疗后有16例（15.69%）发生食管瘘。单因素分析显示，T4期、溃疡型肿瘤、治疗前食管龛影、肿瘤靶区（GTV）最大横径>2.45 cm、GTV体积>50 cm3、二次放疗、体质量指数<20 kg/m2与放疗后食管瘘发生有关（P<0.05）。多因素分析显示，治疗前食管龛影、GTV最大横径>2.45 cm、二次放疗为放疗后食管瘘发生的独立危险因素（P<0.05）。结论：治疗前食管造影有龛影、GTV最大横径>2.45 cm、二次放疗是食管鳞癌患者IMRT后食管瘘发生的高危因素，对这类患者应高度重视，及时采取应对措施，降低食管瘘的发生率。

[关键词]   食管鳞癌；食管瘘；调强适形放疗；危险因素

[中图分类号]   R735.1 [文献标志码]   B [DOI]   10.19767/j.cnki.32-1412.2023.04.014

食管癌病理类型以鳞癌为主，放疗是不可手术局部晚期食管鳞癌的主要治疗手段之一，调强适形放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）能提高局部控制率，降低正常组织损伤，改善肿瘤预后[1]。但有研究指出，IMRT治疗不可手术局部晚期食管癌发生食管瘘的风险达到13%左右[2]。食管瘘是放疗很严重的并发症，容易继发感染、出血，预后很差，死亡率很高。本研究回顾性收集2020年1月—2021年12月在我院行IMRT治疗的食管鳞癌患者102例临床资料，对发生食管瘘的相关危险因素进行分析。

1   资料与方法

1.1   一般资料   行IMRT治疗的食管鳞癌患者102例，其中男性69例，女性33例，中位年龄71岁；上段食管癌28例，中段食管癌53例，下段食管癌21例；溃疡型39例，非溃疡型63例；共有16例（15.69%）IMRT后发生食管瘘，其中5例发生在放疗期间，11例发生在放疗后，放疗开始至发生食管瘘的中位时间为4.2个月。16例食管瘘中9例（56.25%）为食管纵隔瘘，7例（43.75%）为食管气管瘘。食管瘘患者中12例（75.00%）接受鼻饲胃肠营养管治疗，4例（25.00%）行胃造瘘治疗，同时辅以静脉营养及抗炎治疗。食管瘘患者中位总生存期（overall survival，OS）为3个月。随访截止时间为2022年12月31日。纳入标准：（1）经胃镜病理明确为食管鳞癌；（2）接受IMRT治疗并完成療程，联合或不联合化疗；（3）KPS评分大于60分；（4）签署知情同意书；（5）有完整的随访资料。排除标准：（1）放疗前已发生食管瘘；（2）已有远处转移；（3）有第二原发肿瘤病史者。本研究经医院伦理审查委员会批准。

1.2   治疗方法

1.2.1   IMRT：患者取仰卧位，热塑体膜固定。行颈胸上腹部CT扫描，层厚5 mm，采集图像数据，定位图像传输至治疗计划系统。放疗医生勾画靶区，原发肿瘤靶区（GTVnx）：食管病灶；累淋巴结靶区（GTVnd）：纵膈转移淋巴结；临床靶区（CTV）：食管病灶上外放3 cm、下外放4 cm、前后左右不外放，纵膈转移淋巴结不外放；计划靶区（PTV）：在CTV基础上前后、左右、上下外放1.5 cm。采用6MV-X射线，IMRI放疗技术，单次剂量1.8～2.0 GY/F，5F/W，30～33F，PTV处方剂量：54～66 GY。危及器官剂量限制：双肺V20<28%、V30<20%，心脏V30<40%、V40<30%，脊髓最大剂量<45 GY。

1.2.2   化疗：采用替吉奥联合铂类或紫杉醇联合铂类的双药化疗方案，21～28天为1个周期，放疗期间患者一般接受2个周期同步化疗。

1.3   食管瘘诊断标准   （1）患者饮水或进食后出现剧烈呛咳，胸骨后或背后明显疼痛，或伴有发热。（2）血常规白细胞计数、中性粒细胞百分比增高，C反应蛋白增高，也可见白蛋白、前白蛋白水平偏低。（3）上消化道碘油造影示瘘管形成，造影剂漏出，进入气管、纵膈、主动脉。（4）胸腹部CT显示食管内充气，伴相邻的纵隔或胸膜腔有积气积液影[3]。

1.4   统计学处理   应用SPSS 23.0统计学软件对数据进行分析处理。计数资料以频数和率表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素logistic回归分析影响食管鳞癌患者IMRT后发生食管瘘的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2   结      果

2.1   食管鳞癌患者IMRT后发生食管瘘的单因素分析   单因素分析显示，T4期、溃疡型肿瘤、治疗前食管龛影、GTV最大横径>2.45 cm、GTV体积>50 cm3、二次放疗、体质量指数（body mass index，BMI）<20 kg/m2与放疗后食管瘘发生有关（P<0.05），而年龄、性别、ECOG评分、病灶部位、N分期、GTV长度、单次放疗剂量、处方总剂量、是否同步放化疗、血红蛋白水平、白蛋白水平、糖尿病史与食管瘘的发生无关（P>0.05）。见表1。

2.2   食管鳞癌患者IMRT后发生食管瘘的多因素分析   对单因素分析中有统计学意义的7个因素纳入多因素Logistic回归分析，结果显示治疗前食管造影有龛影（OR：0.215，95%CI：0.051～0.912，P=0.037）、GTV最大横径>2.45 cm（OR：0.222，95%CI：0.050～0.984，P=0.048）、二次放疗（OR：0.042，95%CI：0.002～0.862，P=0.040）是影响食管瘘发生的独立危险因素。见表2。

3   讨      论

食管鳞癌行IMRT后发生食管瘘患者，如疗效评定为部分缓解（PR）或稳定（SD）可排除肿瘤进展所致。其发生食管瘘的原因主要为肿瘤对放疗较敏感、退缩速度较快；放疗容易使局部组织纤维化，受照部位血供变差，炎性细胞大量渗出，导致正常组织修复速度变慢，当肿瘤退缩速度与正常组织修复速度失衡时易发生食管瘘[4]。与三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）相比，IMRT治疗能提高食管鳞癌的局部控制率，降低正常组织副反应，但食管瘘仍不可避免。接受首程放疗的食管癌患者发生食管瘘的概率为10.4%～13.9%[5-6]。本研究中患者放疗引起食管瘘的发生率为15.69%，略高于相关研究。单因素分析显示，T4期、溃疡型肿瘤、治疗前食管龛影、GTV最大横径>2.45 cm、GTV体积>50 cm3、二次放疗、BMI<20 kg/m2是影响食管瘘发生的危险因素。多因素logistic回归分析显示，治疗前食管龛影、GTV最大横径>2.45 cm、二次放疗是影响食管瘘发生的独立危险因素。

T4期表明食管肿瘤外侵明显，已侵犯气管、支气管、纵膈及主动脉等周围器官。T4期食管癌患者放化疗后食管瘘发生率为14.7%～29%[7-8]。PAO等[9]发现T4期食管癌患者发生食管瘘的风险较高，是食管瘘发生的独立危险因素。本研究显示T4期与食管癌放疗后发生食管瘘相关，但不是独立危险因素。

溃疡型食管癌底部深入肌层，容易穿孔[10]。SHI等[11]发现溃疡型肿瘤为食管癌患者发生食管瘘的独立危险因素。本研究纳入39例溃疡型患者，11例（28.2%）发生食管瘘，单因素分析显示溃疡型食管癌与放疗导致的食管瘘发生相关，但不是独立危险因素。

本研究结果显示，放疗前食管已有龛影是食管瘘发生的独立危险因素，与陈晨等[12]研究结果一致。对这类患者放疗期间应加强抗感染和营养支持，每周复查食管造影，动态观察并及时处理，以降低食管瘘的发生。

有研究表明，浸润较深、体积偏大的肿瘤，虽有代偿性新生血管生长，但结构紊乱，影响氧气交换，造成缺氧[13-14]。缺氧使得肿瘤生物学行为发生改变，糖酵解增强，更具有侵袭性。GTV最大横径越大，意味肿瘤浸润程度越深，缺氧和组织坏死越严重，食管瘘发生概率越大。路娜等[15]研究发现，GTV最大橫径与食管瘘的发生相关。王大权等[16]研究认为GTV最大横径>2.45 cm是影响食管瘘及出血发生率的危险因素。本研究结果显示，GTV体积>50 cm3与食管瘘的发生相关，GTV最大横径>2.45 cm是放疗引起食管瘘的独立危险因素。

食管癌放疗后局部可产生晚期放射性损伤，部分发生纤维化，当肿瘤复发需要二次放疗时，很可能因为既往的放疗损伤而发生穿孔。KIM等[17]分析17例行二次放疗的食管癌复发患者，其中3例（17.6%）出现食管瘘。XU等[18]研究表明二次放疗是食管瘘发生的高危因素，相较于首程放疗，二次放疗发生食管瘘的几率有所升高。本研究亦发现二次放疗是发生食管瘘的独立危险因素，与相关研究一致。对于食管癌复发二次放疗症状缓解较快的患者，尤其要密切关注是否会有食管瘘的发生。

低BMI与机体营养不良和免疫状态差相关，可能影响正常组织修复能力。本研究发现BMI<20 kg/m2与食管瘘的发生相关，但不是独立危险因素。XU等[18]也发现食管癌患者低BMI是食管瘘发生的高危因素。因此，放疗期间给予积极的营养支持，可能有助于减少食管瘘的发生。

本研究结果显示，年龄、性别、ECOG评分、病灶部位、N分期、GTV长度、单次放疗剂量、处方总剂量、是否行同步放化疗、血红蛋白水平、白蛋白水平、糖尿病史与食管鳞癌患者IMRT后食管瘘的发生无关，与目前一些研究结果有差异，考虑可能与本研究样本量较小、存在偏倚有关。

综上所述，食管瘘是食管癌严重的并发症，预后极差，目前各种治疗效果均不理想。本研究显示治疗前食管造影有龛影、GTV最大横径>2.45 cm、二次放疗是食管鳞癌患者IMRT后发生食管瘘的高危因素，应高度重视这类患者，及时采取应对措施，降低食管瘘的发生率。

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[收稿日期] 2023-03-11

（本文编辑   赵喜）