不同剂量重组人生长激素治疗特发性矮小症效果及对胰岛素样生长因子-1及糖脂代谢的影响

唐美玲　张海丽　赵银梅　徐孝华

[摘   要]   目的：研究不同剂量重组人生长激素对特发性矮小症（idiopathic short statue，ISS）的疗效以及对胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和糖脂代谢的影响。方法：特发性矮小症儿童102例，随机分为对照组和观察组各51例。两组均使用重组人生长激素治疗，对照组剂量为0.15 IU/kg，观察组剂量为0.20 IU/kg，治疗6个月。比较两组患儿生长速率（growth rate，GV），身高标准差记分（height standard deviation score，Ht SDS），血清IGF-1水平，空腹血糖，空腹胰岛素，总胆固醇水平以及不良反应。结果：两组患儿治疗前GV、Ht SDS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组GV、Ht SDS分别为10.25±2.1 cm/y、-1.58±0.15，明显优于对照组的7.83±1.9 cm/y、-1.86±0.17，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前兩组血清IGF-1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组、对照组IGF-1水平分别为425.51±35.41 ng/mL、325.84±31.49 ng/mL，均较治疗前升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前两组空腹血糖、空腹胰岛素及总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组空腹胰岛素水平为6.01±2.30 U/L，高于治疗前的5.32±2.05 U/L；总胆固醇水平为3.90±2.15 mmol/L，低于治疗前的4.45±2.01 mmol/L，差异均有统计学意义（P<0.05），但治疗后两组空腹血糖、空腹胰岛素及总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组不良反应发生率为9.80%，对照组为11.76%，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：重组人生长激素对特发性矮小症疗效确切，相较于0.15 IU/kg剂量，0.20 IU/kg剂量的生长激素可提高疗效，不增加不良反应发生率。

[关键词]   特发性矮小症；重组人生长激素；胰岛素样生长因子-1；不良反应

[中图分类号]   R725.8 [文献标志码]   B [DOI]   10.19767/j.cnki.32-1412.2023.04.025

儿童矮小症是指在相同环境下儿童身高处于同年龄、同性别、同种族儿童平均身高的2个标准差或第3百分位数以下，发病率约3%，具有地域性和遗传性特点。特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）占矮小症的80%，病因不明，患儿出生时胎龄正常，体重和身长正常，在生长激素激发试验中生长激素水平正常，无其他内分泌、营养性、基因及染色体异常等潜在性疾病[1-4]。美国食品药品监管局（FDA）于2003年批准重组人生长激素用于治疗ISS，目前ISS是重组人生长激素主要适应症。生长激素主要通过胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）促进人体各种组织细胞的生长和增殖，促进骨骼、肌肉系统生长发育，提高生长速度和儿童终身高[5-7]。生长激素治疗ISS的效果个体差异很大，有研究认为大剂量生长激素治疗ISS效果更佳，但大剂量治疗的安全性尚需进一步研究[8-9]。本研究选取2021年1月—2022年1月我院诊治的102例特发性矮小症儿童，探究不同剂量重组人生长激素的治疗效果，分析不同剂量对IGF-1、糖脂代谢的影响及不良反应，为临床治疗ISS提供依据。

1   资料与方法

1.1   一般资料   ISS患儿102例，以简单随机样本法分为观察组和对照组各51例。观察组中男性31例，女性20例，年龄5～13岁，平均10.25±2.54岁；对照组中男性30例，女性21例，年龄5～13岁，平均10.32±2.48岁，两组患儿性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：（1）符合ISS临床诊断标准[10]；（2）年龄≤13岁；（3）患儿家属签署知情同意书。排除标准：（1）合并营养不良、免疫风湿类疾病、血液系统疾病、肿瘤、甲减等疾病；（2）存在染色体及基因异常等先天性遗传性代谢性疾病；（3）对重组人生长激素过敏或有使用禁忌患者。本研究经医院伦理审查委员会批准。

1.2   研究方法   两组患儿均使用重组人生长激素治疗，对照组剂量为0.15 U/kg，观察组剂量为0.20 U/kg，治疗周期均为6个月，治疗6个月后评估两组临床疗效、血清IGF-1、糖脂代谢水平及不良反应。

1.3   评估指标   （1）临床疗效：患儿生长速率（growth rate，GV），GV（cm/y）=两次测量身高的差值（cm）/两次测量时间间隔（月）×12。身高标准差记分（height standard deviation score，Ht SDS），Ht SDS=（实测身高值-同龄同性别儿童身高均值）/同龄同性别儿童身高标准差。（2）血清IGF-1：治疗前及治疗6个月后采集患儿空腹静脉血4 mL，离心分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清中IGF-1水平。（3）糖脂代谢指标：治疗前及治疗6个月后检测患儿空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇水平。（4）不良反应：头痛、注射部位红肿、皮疹、膝关节疼痛。

1.4   统计学处理   应用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析处理。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数或率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2   结      果

2.1   两组临床疗效比较   治疗前两组患儿GV、Ht SDS比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后两组GV、Ht SDS较治疗前增加，差异均有统计学意义（P<0.05），且观察组GV、Ht SDS高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2   两组血清IGF-1水平比较   治疗前两组患儿血清IGF-1比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个月后两组患儿血清IGF-1水平较治疗前升高，差异均有统计学意义（P<0.05），且观察组血清IGF-1水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3   两组糖脂代谢水平比较   治疗前两组患儿空腹血糖、空腹胰島素及总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组空腹胰岛素水平较治疗前升高，总胆固醇水平较治疗前降低，差异均有统计学意义（P<0.05），但治疗后两组空腹血糖、空腹胰岛素及总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4   两组患儿不良反应发生率比较   观察组患儿发生不良反应5例（9.80%），包括头痛1例，注射部位红肿2例，皮疹1例，膝关节疼痛1例，对照组发生不良反应6例（11.76%），包括注射部位红肿3例，皮疹2例，膝关节疼痛1例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3   讨      论

ISS是一种儿童内分泌系统疾病，患儿产生自卑、焦虑心理，影响身心健康。若诊断时患儿已处于青春期甚至骨骺已闭合，就会影响治疗效果或失去治疗时机，因此需要及时诊断和治疗[11-12]。目前治疗ISS的药物主要有重组人生长激素、芳香酶抑制剂、性腺轴抑制物等，其中重组人生长激素替代方案是主要治疗方法[13]。ISS病因不明，治疗效果受治疗时机、治疗时骨龄、疗程、儿童及家属依从性等多方面影响。生长激素剂量不同，疗效也不同[14]，但大剂量生长激素对糖脂代谢的影响及不良反应也需要关注。

本研究发现，治疗6个月后两组患儿生长速率、身高标准差记分较治疗前增加，且观察组生长速率、身高标准差记分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明重组人生长激素能提高ISS患儿的身高，0.20 U/kg剂量提高身高的效果更优，与喻琴等[14]研究结果一致。本研究结果显示，治疗后两组患儿血清IGF-1水平较治疗前升高，且观察组治疗后IGF-1水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。IGF-1为促生长的多肽类物质，通过与IGF-1受体结合，刺激骨细胞有丝分裂，促进骨的生长。IGF-1在体内有两种存在形式，一种广泛存在于各组织中，通过自分泌或邻分泌发挥生理作用；另一种由肝脏合成并释放入血液循环中。循环中IGF-1水平主要受生长激素调节，同时IGF-1水平亦反向参与体内生长激素的调控，促进软骨细胞的有丝分裂[15]。观察组治疗后IGF-1水平高于对照组，可解释0.2 U/kg重组人生长激素对患儿身高增长获益更大。

生长激素不仅促进生长，同时也具有调节代谢作用。本研究发现，两组治疗后空腹血糖水平较治疗前无明显改变，与BURGERT等[16]报道一致。但QUIGLEY等[17]研究发现，采用重组人生长激素治疗275例ISS患儿，有2例发生高血糖，停用生长激素后血糖很快降至正常。本研究中两组均未发生高血糖，但两组空腹胰岛素水平均较治疗前提高，考虑可能存在胰岛素抵抗，提醒临床医生在治疗中需关注患儿血糖、血胰岛素水平，必要时完善糖耐量试验。生长激素可诱导细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）产生，其中SOCS-1和SOCS-3通过抑制胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）酪氨酸磷酸化，诱导IRS蛋白酶体降解，抑制胰岛素受体激酶来抑制胰岛素信号传导，进而促进糖原分解，减少葡萄糖利用，降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗[18]。

本文结果显示，治疗6个月后两组血总胆固醇水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P<0.05），提示重组人生长激素可促进胆固醇分解及氧化，增加游离脂肪酸水平。肝脏产生生长激素介质，上调肝脏低密度脂蛋白受体基因表达，从而提高肝脏摄取低密度脂蛋白的能力，加速血脂代谢，降低血脂[19]。治疗后两组空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示0.15 IU/kg与0.20 IU/kg重组人生长激素均未导致糖脂代谢紊乱。同时，两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），反应均为轻度，能自行缓解，提示重组人生长激素0.20 IU/kg治疗剂量比较安全，未增加不良反应。

综上所述，重组人生长激素对特发性矮小症患儿疗效确切，相较于0.15 U/kg剂量，0.20 U/kg生长激素可提高疗效，不增加不良反应发生率。

[参考文献]

[1] 葛丽萍，赵灿淼，许芳，等. 聚乙二醇重组人生长激素治疗儿童特发性矮小症的研究进展［J］. 现代临床医学，2023，49（2）：128-130.

[2] 颜纯，王慕逖. 小儿内分泌学［M］. 2版. 北京：人民卫生出版社，2006.

[3] 黄旗振. 重组人生长激素治疗儿童特发性矮小症的临床效果［J］. 中国医药科学，2023，13（4）：102-105.

[4] 徐起程. 矮小症患儿重组人生长激素治疗与近视发生的相关性研究［D］. 杭州：浙江中医药大学，2022.

[5] 杨钰. 重组人生长激素对特发性矮小症患儿的治疗效果观察［J］. 中国社区医师，2022，38（27）：24-26.

[6] ISOJIMA T，HASEGAWA T，YOKOYA S，et al. Demographic characteristics of children with growth hormone deficiency from 1996 to 2015 in Japan：20 years of data from the foundation for growth science in Japan［J］. Endocr J，2022，69（8）：927-939.

[7] GOMEZ R，AHMED S F，MAGHNIE M，et al. Treatment adherence to injectable treatments in pediatric growth hormone deficiency compared with injectable treatments in other chronic pediatric conditions：a systematic literature review［J］. Front Endocrinol，2022，13：795224.

[8] 李社勇. 不同剂量重组人生长激素在特发性矮小症中的治疗效果观察［J］. 黑龙江医学，2017，41（12）：1189-1190.

[9] NUGUD A A，THALANGE N K. AACE2021-A-1102：Growth Hormone Deficiency in Patient with De Novo Mutation in SHOC2 Causing Noonan Syndrome-Like Disorder with Loose Anagen Hair，and Castleman Syndrome［J］. Endocrine Practice，2021，27（12）：S18-S19.

[10] 吳薇，罗小平. 《过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识》解读［J］. 中国实用儿科杂志，2021，36（8）：565-569.

[11] AHN J，OH J，SUH J，et al. Next-generation sequencing-based mutational analysis of idiopathic short stature and isolated growth hormone deficiency in Korean pediatric patients［J］. Mol Cell Endocrinol，2022，544：111489.

[12] THORNTON P S，MANIATIS A K，AGHAJANOVA E，et al. Weekly lonapegsomatropin in treatment-Na?ve children with growth hormone deficiency：the phase 3 heiGHt trial［J］. J Clin Endocrinol Metab，2021，106（11）：3184-3195.

[13] COUTANT R，BOSCH MU?OZ J，DUMITRESCU C P，et al. Effectiveness and Overall Safety of NutropinAq for Growth Hormone Deficiency and Other Paediatric Growth Hormone Disorders：Completion of the International Cooperative Growth Study，NutropinAq European Registry （iNCGS）［J］. Front Endocrinol，2021，12：676083.

[14] 喻琴，刘宇，熊家玲，等. 不同剂量基因重组人生长激素治疗特发性矮小症效果及对糖脂代谢、甲状腺功能影响［J］. 临床误诊误治，2021，34（7）：34-38.

[15] KRISTR?M B，LUNDBERG E，JONSSON B，et al. IGF-1 and growth response to adult height in a randomized GH treatment trial in short non-GH-deficient children［J］. J Clin Endocrinol Metab，2014，99（8）：2917-2924.

[16] BURGERT T S，VUGUIN P M，DIMARTINO-NARDI J，et al. Assessing insulin resistance：application of a fasting glucose to insulin ratio in growth hormone-treated children［J］. Horm Res，2002，57（1/2）：37-42.

[17] QUIGLEY C A，GILL A M，CROWE B J，et al. Safety of growth hormone treatment in pediatric patients with idiopathic short stature［J］. J Clin Endocrinol Metab，2005，90（9）：5188-5196.

[18] LEBRUN P，VAN OBBERGHEN E. SOCS proteins causing trouble in insulin action［J］. Acta Physiol，2008，192（1）：29-36.

[19] 傅春江，何作云，王旭开，等. 重组生长激素对兔冠状动脉粥样硬化的影响［J］. 重庆医学，2008，37（6）：572-573，577.

[收稿日期] 2023-05-25

（本文编辑   赵喜）