幽门螺杆菌耐药流行病学研究现状

吴童,管爱星,苏朱娜,黄衍强

(1. 右江民族医学院研究生学院,广西 百色 533000;2. 右江民族医学院附属医院消化内科,广西 百色 533000;3. 海南医学院公共卫生与全健康国际学院,海南 海口 571199;4. 右江民族医学院基础医学院,广西 百色 533000)

幽门螺杆菌(helicobacterpylori,Hp)是消化性溃疡、慢性胃炎、胃黏膜相关组织淋巴瘤和胃癌等多类消化道疾病的主要的致病因素之一,根除Hp感染对于防治这些胃肠道疾病的发展有着重要作用。目前临床根除Hp感染的主要治疗方法为标准三联疗法和铋剂四联疗法(铋剂+PPI+2种抗生素)等,这些治疗方案都需依赖抗生素参与Hp根除,由于抗生素长期应用,近年来全球Hp对抗生素的耐药率逐年增高,临床上甚至出现了多重耐药Hp菌株,Hp根除治疗正面临严峻挑战。为了尽可能增加Hp根除率,临床上会针对单个患者进行Hp培养及药敏试验,以获得患者个体的Hp菌株耐药情况,但其缺点也显而易见,实验培养成本高,菌株生长速度慢,培养时间长且只能获取个体的耐药情况,因此临床实际迫切需求掌握地域性Hp耐药流行状况,才能优化Hp治疗方案,减少Hp根除治疗的风险成本。现就对临床治疗Hp常用抗生素的耐药流行病学现状展开综述。

1 Hp单一抗生素耐药流行现状

1.1 克拉霉素 克拉霉素属于大环内酯类抗生素,可以通过抑制肽酰基转移酶来干扰Hp蛋白质合成达到抑菌效果。克拉霉素具备良好的生物利用度和耐酸特性,在克拉霉素低耐药率地区是根除Hp治疗的首选抗生素之一。世界范围内克拉霉素的地区耐药率有较大差异,详见表1[1-28]及注释[29-32]。克拉霉素耐药率较高的国家有美国(31.50%)、韩国(45.90%)及摩洛哥(29.00%),耐药率相对较低地区则有多米尼加(3.10%)、俄罗斯欧洲地区(11.10%)及新加坡(17.10%)。我国2016～2020年克拉霉素总体耐药率为34%,比2005年之前翻了一倍有余,耐药率逐年上升,北方地区和西部地区耐药率高于东部地区和南方地区[33]。姜宗丹等[34]在南京地区的研究显示2014～2015年克拉霉素的耐药率为29.5%,而到2017～2019年克拉霉素的耐药率上升为42.53%。保加利亚的一项研究显示Hp对大环内酯类药物耐药性与其抗生素消费量直接相关,提示Hp对大环内酯类抗生素具有交叉耐药性和继发耐药性[35]。梅浩等[36]研究也证明既往有克拉霉素使用史因素对Hp克拉霉素耐药相关。我国Hp对克拉霉素耐药率逐年攀升,可能与我国长期应用大环内酯类抗生素于治疗呼吸道感染有关[37]。如今我国多数地区克拉霉素耐药率已经≥15%,以含克拉霉素的三联治疗方案不应作为Hp的经验性根除方案[38]。对于Hp高耐药患者,则建议进行个体化药敏试验后根据耐药性检测结果指导选择合适的Hp根除方案。

表1 不同地区Hp耐药情况

1.3 阿莫西林 阿莫西林属于β-内酰胺内类抗菌药物,通过阻止细菌细胞壁合成促使细菌因水分过多膨胀而死亡,对革兰阴性细菌有很强的杀菌作用。世界大部分区域阿莫西林总体耐药率仍处于较低水平,美洲、欧洲和西太平洋地区2006～2016年间阿莫西林总体耐药率均低于10%,地中海地区为14%,东南亚地区为12%[7]。而非洲地区则高达72.6%[11],这与当地抗生素滥用和不规范治疗有关。我国临床Hp根除治疗应用阿莫西林多年,阿莫西林的总体耐药率仅为3.23%,表明Hp对阿莫西林耐药率不随时间而增加,西北地区Hp对阿莫西林耐药率为12.42%,显著高于中国其他地区[41]。国内一项研究[22]显示深圳市2017～2018年阿莫西林耐药率为1.3%;苏成霞等[42]调查了武汉市省级三甲医院2018～2019年的Hp感染患者,结果显示阿莫西林的耐药率为5.81%。阿莫西林作为一种广谱抗生素,抗Hp感染作用强,治疗过程中不易产生耐药,是根除Hp治疗的优选抗生素之一。

1.4 左氧氟沙星 左氧氟沙星是根除Hp的常用抗菌药物之一, 它主要靶向作用在Hp的DNA螺旋酶,抑制菌体DNA复制和转录从而产生抑菌作用。一项Meta分析显示左氧氟沙星总体耐药率美洲为19%,欧洲为12%,东地中海地区为24%,东南亚地区与西太平洋地区分别为29%和31%[7]。在时间趋势上,欧洲地区2013～2020年左氧氟沙星耐药率由14%降至7%[1],东亚地区则逐年上升,韩国研究显示2006～2008年左氧氟沙星的耐药率为21.7%,2017～2018年则飙升至62.2%[15]。我国温州地区2013～2020年Hp对左氧氟沙星耐药率从>15%升高至>35%[43]。分析其差异的原因可能是地域性的医疗系统治疗规范和抗菌药物利用习惯不同,东亚地区经常利用氟喹诺酮类药物治疗呼吸道或泌尿系统感染,会增加Hp对左氧氟沙星耐药性。中国Hp对左氧氟沙星耐药率已达35%,北部地区为38%,东部32%,南部21%和西部16%,区域无明显差异(P=0.087)[33]。我国各地区Hp对左氧氟沙星耐药均已超过15%,有共识指出左氧氟沙星耐药率超过15%的地区,不推荐作为一线方案的优先使用药物[38]。除了地区因素,年龄和性别因素也与左氧氟沙星耐药相关。我国2014年多中心研究报道东南沿海地区儿童Hp左氧氟沙星耐药率为6.7%,相比于成人的20.6%,耐药率随年龄增长明显增高[44]。女性患者中左氧氟沙星耐药率显著高于男性(22.7% vs 16.8%,P<0.05)[45]。总而言之,左氧氟沙星在全球大部分地区已达较高耐药水平,使用经验性的三联疗法的Hp根除率不足90%,所以做好地区性Hp左氧氟沙星耐药基线研究尤为重要。在首次根除Hp治疗时,应详细了解患者的既往用药史,依据药敏结果调整抗生素选择。同时,左氧氟沙星的继发耐药性会增加治疗失败风险,初次Hp治疗失败后补救治疗选择不应重复使用左氧氟沙星。

1.5 四环素 四环素是一类半合成的广谱抗菌药物,其主要作用于细菌的核蛋白体,抑制细菌的核蛋白体合成达到杀菌目的。除非洲地区外,大部分地区四环素耐药率处于较低水平[11]。欧洲、美洲、东南亚地区和西太平洋地区总体耐药率均低于10%,东地中海地区10%,而蒙古则高达25%[1,7,8]。我国Hp对四环素的耐药率处于0～5%的范围[28]。Hp对四环素耐药率在时间方面保持平稳趋势,全国13个省市2010～2016年间Hp对四环素总体耐药率为1.9%[45],南北方并无明显差异。我国四环素耐药率普遍较低,目前临床应用四环素根除Hp尚不需要考虑其耐药性,并且Hp对四环素耐药率不随时间增加,其药性相对稳定,不易产生耐药,临床首次根除Hp失败后仍可将四环素应用于补救治疗方案。

1.6 呋喃唑酮 呋喃唑酮是硝基呋喃类抗生素之一,其进入细胞后都是通过氧化还原产生细胞毒性因子从而对Hp产生抑菌效果。呋喃唑酮在胃肠道可以保持较高浓度,对Hp感染造成的消化性溃疡有良好的疗效。呋喃唑酮在欧洲并没有得到广泛使用,亚洲和南美洲呋喃唑酮的整体耐药率大多低于5%[47]。我国呋喃唑酮耐药率为2.05%,西北地区(20.50%)整体上高于其他地区[41]。呋喃唑酮无继发耐药性[48]。钱君等[49]研究表明无锡地区2016～2021年间呋喃唑酮耐药率为0%,表明其耐药率不随时间增长。目前国内外关于呋喃唑酮耐药的研究报道并不多,特别在我国,需要更多的流行病学调查对呋喃唑酮耐药提供数据参考。呋喃唑酮总体耐药率很低且抗Hp治疗预后良好,在我国抗Hp一线治疗方案中都可以作为治疗抗生素用于首次或补救治疗。但其应用不良反应也应受到重视,严重时可能会出现急性溶血性贫血或双硫仑样反应,因此对于Hp初次治疗应结合当地Hp的耐药流行情况选用一线抗生素。针对根除Hp失败后的补救治疗或是Hp多重耐药病例的根除治疗,建议结合患者的药敏检测结果和身体状况谨慎选择呋喃唑酮。

2 Hp多重耐药流行现状

2.1 双重耐药 Hp双重耐药和多重耐药是近年来Hp耐药研究的关注热点,国内外报道常见于甲硝唑与克拉霉素、甲硝唑与左氧氟沙星、克拉霉素和左氧氟沙星三类双重耐药类型[50-51]。我国徐州地区2019～2021年Hp的克拉霉素与甲硝唑双重耐药率为16.93%,甲硝唑与左氧氟沙星耐药率为9.58%[51]。江苏省无锡地区2018～2021年检测当地儿童的Hp菌株对克拉霉素与甲硝唑耐药为17.3%,克拉霉素与左氧氟沙星耐药率为4.2%,甲硝唑与左氧氟沙星双重耐药为7.7%[52]。德国2015～2019年研究发现儿童Hp对克拉霉素和甲硝唑二重耐药率为22%[4]。柬埔寨2015年甲硝唑与左氧氟沙星、克拉霉素与甲硝唑双重耐药率分别为40%和7.3%[5]。

2.2 多重耐药 蒙古地区2017年研究发现当地Hp的三重耐药率已达14.4%[8]。西班牙的回顾性研究显示当地Hp菌株对克拉霉素、左氧氟沙星及四环素的三重耐药率有5.7%,克拉霉素、左氧氟沙星、四环素和利福平的四重耐药率也有1.4%[23]。中国2018～2020年间Hp耐药调查报道了我国的克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑三重耐药率已有26.5%[41]。由此可见全球各地区均有不同程度的Hp双重和多重耐药,Hp多重耐药是抗生素长期滥用和不规范治疗的必然结果,多重耐药菌株的出现不仅会对临床治疗和用药造成限制,也会影响Hp多次根除失败的患者的依从性。随着Hp耐药率不断攀升和抗生素广泛使用,接下来Hp多重耐药形势只会越来越严峻,这也要求临床了解本地Hp对抗生素耐药情况刻不容缓。

3 小结与展望

Hp已在全球范围广泛流行,随着抗生素持续利用和不规范治疗,Hp耐药问题愈发严峻。总体耐药形势有如下特点：①Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星3种抗生素耐药率总体较高,随着抗生素应用年限越长Hp耐药性逐年上升,且3种抗生素都具有交叉耐药性和继发耐药性,因此Hp补救治疗中不宜重复使用以上3种抗生素。②Hp对阿莫西林、四环素及呋喃唑酮耐药率整体较低,Hp对3种抗生素的耐药性基本不随使用年限而增长,提示药物无继发耐药性,是Hp根除治疗的良好抗生素选择,但呋喃唑酮仍有不良反应问题,应结合患者的既往用药史及病史谨慎选用。③Hp对抗生素的多重耐药日趋严重,极大地影响了Hp治疗根除率,因此临床治疗中要严格掌握抗生素的适应证和患者的既往用药史,合理规范使用抗菌药物,经验性Hp治疗方案需结合地域Hp对抗生素的耐药流行情况适当优化调整,尽可能提高Hp治疗根除率。对于多次治疗失败产生多重耐药的病例,利用药敏试验所得耐药检测结果调整Hp治疗方法目前仍是提高Hp根除率的最佳方案。

抗生素耐药是Hp根除治疗的严重障碍,为了保证Hp治疗根除效果,新型抗菌药物研发利用成为现今抗Hp耐药的研究热点。目前已经开发上市的伏诺拉生等各类新药,都在临床中取得较好的预期效果。近年来我国结合自身传统医学医药特点,研究开发了多种中药类先导药物[53-54],相对于传统抗生素固有的单靶点耐药缺陷,部分中药衍生物具有抑菌快,多靶点及安全性高的新优势,是未来替代抗生素治疗Hp感染的新选择,目前中药类抗Hp药物的研发大多还处在实验培养和临床试验阶段,其作用和毒理机制仍在探索研究,期待未来有新研发成果出现。