植物来源大环二萜类化合物的研究进展

付嘉，刘楠，颜晓晖*（.天津中医药大学中医药研究院 组分中药国家重点实验室，天津 3067；2.天津中医药大学中药学院，天津 3067）

大环二萜是指由4个异戊二烯基单位构成分子骨架，且结构中存在六元环以上环状结构的二萜类化合物。该类化合物结构新颖复杂，且一般具有多种功能团，具有独特的生物活性和药理作用，如细胞毒性、抗肿瘤、抗病毒和抗炎活性等。该类化合物在植物、海洋生物中分布广泛，在植物中主要存在于大戟属和瑞香科植物中，少部分大环二萜也存在于橄榄科和金松科植物中。如从大戟属植物甘遂或千金子中提取的化合物巨大戟醇具有显著的抗肿瘤、抗病毒活性[1]，其衍生物巨大戟醇甲基丁烯酸酯于2012年被FDA批准用于日光性角化病的治疗[2]。Prostratin是从新西兰特有的小型灌木中分离出来的一种大环二萜类化合物，它可以抑制HIV-1的感染，并减少HIV-1的潜伏期[3]。

获取大环二萜的方式通常有3种，分别为植物提取、化学合成和生物合成。植物提取的工艺较复杂，一般收率较低，且对环境的破坏较为严重；由于大环二萜结构的复杂性，所以化学合成较难实现；生物合成主要是利用合成生物学，构建微生物细胞工厂来合成天然产物，这种方法生产周期短，且收率稳定，符合绿色可持续的生产理念。但这种生产方式需要掌握化合物完整的生物合成途径，对其中关键酶基因了解透彻。

目前对于大环二萜类的相关研究并不多，尤其是在化学结构和生物合成方面，本篇综述以介绍大环二萜的骨架类型为基础，总结了近年来研究报道的大环二萜类化合物的生物活性及其生物合成途径中的关键酶基因和通路解析进展，以期为今后大环二萜类化合物在特定结构、生理活性及合成生物学等方面的研究提供参考。

1 大环二萜的骨架类型

大环二萜的骨架类型较为丰富，常见的主要包括紫杉烷型（taxane）、西松烷型（cembrane）、巴豆烷型（tigliane）、瑞香烷型（daphnane）、巨大戟烷型（ingenane）、假白榄烷型（jatrophane）、续随子烷型（lathyrane）和卡司烷型（casbane）等（见图1）。

图1 植物中大环二萜的骨架类型Fig 1 Skeleton types of macrocyclic diterpenes in plants

1.1 紫杉烷型二萜（taxane）

紫杉烷型二萜主要由一个紫杉烷环及C4、C5所连四元环氧丙烷组成，在C13处另有庞大的酯侧链相连，该酯链为紫杉烷类化合物的主要活性部分。该类化合物被分为4个亚家族，即taxanes，secotaxanes，abeotaxanes和cyclotaxanes，这4种亚家族由11种（Ⅰ～Ⅺ）不同的骨架组成[4]。紫杉烷型二萜主要来源于红豆杉科红豆杉属植物，紫杉醇（taxol，见图2）是当前最受关注的明星抗肿瘤产品，对各种临床型恶性肿瘤具有广泛的药理学活性。2008年，美国Phyton Biotech公司通过培养红豆杉的树皮细胞完成紫杉醇的生物合成，年产量可超过100 kg。2021年Hu等[5]通过21步完成了紫杉醇的合成，合成效率为0.118%，是目前最短的全合成路线。

紫杉醇的副作用较强，水溶性不好，所以近年来关于其结构修饰的研究较多。Bouchet等[6]将紫杉醇的苯甲酰苯基和乙酰基分别改造为烷氧基和羟基得到多西他赛（docetaxel，见图2），由于其空间位阻小且极性基团亲水性强，所以其与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的两倍。

1.2 西松烷型二萜（cembrane）

西松烷二萜是由4个异戊二烯单元首尾相连形成的大环二萜，是一类母体骨架具有十四元环和3个对称分布的甲基及一个异丙基的天然产物，包括异丙基型，五元、六元、七元、八元内酯环型，开环型，降碳型等几种结构类型。从结构上看西松烷型二萜是多种大环二萜的前体化合物，在生源上具有重要意义。这类化合物主要分布在烟草和海洋生物，在植物中较少存在。化合物（-）-1S-15-hydroxy-18-carboxycembrene（见图2）是从大戟科植物大戟中提取到的第一个西松烷型二萜，体外细胞毒实验表明，该化合物对乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、大肠癌、皮肤癌等5种肿瘤细胞有一定的抑制作用[7]。从胡杨中发现的populusin A（见图2）是一个具有独特二氧三环[6.6.1.12，5]十六烷支架的西松烷型二萜化合物[8]。

1.3 巴豆烷型二萜（tigliane）

在植物体内巴豆烷型二萜是瑞香烷型和巨大戟烷型二萜生物合成途径的中间体，结构中含有一个5/7/6/3的四环体系，其中A/B环大多为反式稠合，B/C环为反式稠合，C/D环为顺式稠合，且结构中具有多个取代基。该家族大多数成员都表现出重要的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒等[9]。

佛波醇（见图2）是一种重要的巴豆烷型二萜化合物，该化合物的结构中含有5个羟基。其C-12位、13位或20位的羟基被不同官能团取代时可以得到数百种佛波醇酯类化合物[10]。佛波醇衍生物中最具代表性的化合物是佛波酯（PMA）（见图2），该化合物目前正处于治疗急性髓系白血病（AML）的Ⅱ期临床试验中。PMA和维生素D3通过诱导髓系转录因子的表达，可以促进AML细胞晚期分化[11]。佛波醇作为这些活性化合物的共同中间体，引起了研究者的广泛关注。有研究者通过14步反应，合成了佛波醇的类似物ingenol（见图2），在此基础上又继续进行19步反应，成功合成了佛波醇[12]，Wender教授[13]以佛波醇为原料，通过5步反应合成prostrain（见图2），总收率为15%左右。

1.4 瑞香烷型二萜（daphnane）

瑞香烷型二萜在大戟科和瑞香科植物中都存在，其结构与巴豆烷型二萜结构相似，有复杂的5/7/6三环骨架，这类天然产物的发掘提供了多种具有活性的先导药物。瑞香烷型二萜化合物在抗HIV、抗肿瘤、抗白血病等方面均显示出了生物活性。化合物结构会对其生物活性产生一定的影响，当A环的C-1和C-2位的双键被还原为单键，化合物的活性会降低，但如果被羰基取代将提高其活性；当B环的双键被变成环氧基或苯甲酰基时，均可以使化合物的活性增强；若C环上有原酸酯基团、苯甲酰基或苯乙酰基也可以显著增强化合物的细胞毒性。

Resiniferatoxin（RTX，见图2）是从大戟类树胶植物的乳汁中分离出来的刺激性香草酸类分子。研究发现RTX是一种强效TRPV1通道激动剂，可用于治疗慢性疾病[14]，除此之外，RTX也可治疗尿失禁[15]。Vasilev等[16]通过立体选择性的Aldol缩合、Sml2介导的自由基环化/HAT串联以及环氧化物离子化串联等15步反应完成了RTX的全合成。

Gnidimacrin（见图2）是一种从Gnidiasubcordata中分离得到的一种脂溶性的瑞香烷型二萜类化合物[17]。研究发现gnidimacrin及其衍生物对抗HIV病毒具有良好的活性，通过评估它们的活性以及构效关系发现，C-5和C-20上的羟基是该类化合物保持活性必须的，用芳香族酯修饰C-3位羟基也可以保持该类化合物的活性，且结构中含有的酯键可以使这类化合物的半衰期延长[18]。

1.5 巨大戟烷型二萜（ingenane）

巨大戟烷型二萜是巴豆烷型二萜重排形成的，结构中含有5/7/7/3四环系，其中C-8和C-10通过酮桥相连，A/B环和C/D环均为顺式，多数巨大戟烷型二萜结构在C-6和C-7间还存在一个双键，这类化合物主要存在于大戟科大戟属等植物中。巨大戟烷型二萜酯是该类化合物中数目较多的一类，它们具有结构不稳定、亲脂性的特点，大多数具有强刺激性，同时也是肿瘤促进剂[19]。

这类化合物中比较有代表性的是巨大戟醇甲基丁烯酸酯（见图2），它是从澳大利亚植物Euphorbiapeplus的汁液中提取的活性成分，且巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶已于2012年1月25日获美国FDA批准，用于光化性角化病的局部治疗。Ingenol是从大戟属植物中分离出的一种高含氧的巨大戟烷型二萜，Winkler等[20]首次报道了ingenol的全合成方法，合成路线共45步，每步反应的平均收率在80%左右。Baran团队[21]从天然的（+）-carene出发，通过7步反应完成了ingenol的骨架的组装，又通过7步反应构建碳氧键和立体中心最终完成了ingenol的全合成。

1.6 假白榄烷型二萜（jatrophane）

假白榄烷型二萜是一类具有5/12碳环骨架的大环二萜化合物，双键的位置、氧化修饰和酰基取代等对化合物的结构有一定的影响，且该类化合物的12元柔性碳环非常容易发生重排或环化转变为其他骨架结构。

1970年，有学者从棉叶珊瑚中分离出第一个假白榄烷型二萜jatrophone（见图2），该化合物可以通过抑制肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤作用[22]。Zhou等[23]从泽漆中分离到了17个新的假白榄烷型二萜，分别命名为heliojatrone D和 helioscopids A～P（见图2），通过HR-ESI-MS、NMR和X-ray等方法确定了上述化合物的化学结构，其中化合物helioscopid D还含有稀有双环[8.3.0]十三烷骨架。

1.7 续随子烷型二萜（lathyrane）

续随子烷型二萜是一类含有5/11/3三环系碳骨架的天然化合物，结构中存在环丙烷并与11元环呈顺式稠合。天然存在的续随子烷型二萜结构中通常被各种酰基取代，其中最常见的是乙酰基、苯甲酰基和苯乙酰基，如C-16位被苯甲酰基取代后得到了化合物latilagascene D（见图2）；C-16位被乙酰基取代得到化合物latilagascene A（见图2）[24]。大戟因子是从续随子中分离得到的一类结构独特新颖的化合物，其中大戟因子L1（见图2）可以诱导细胞自噬，具有抗肿瘤、抗脂肪生成等多种生物活性。Wang等[25]发现大戟因子L3（见图2）可以很好地抑制脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7巨噬细胞产生NO，而且细胞毒性很低。

1.8 卡司烷型二萜（casbane）

卡司烷型二萜具有十四元碳环骨架，在生源上续随子烷型、假白榄烷型、巨大戟烷型和瑞香烷型等多种大环二萜都被认为是卡司烷型二萜进一步环化衍生而形成的[26]。天然存在的卡司烷型二萜数量很少，目前仅有100多个结构被分离鉴定出来，这些化合物主要集中在大戟属植物中。

Wang等[27]从大戟的根中提取到的6个大环二萜类化合物，其中包括一种新卡司烷二萜类化合物，通过HR-ESI-MS、IR和NMR确定该化合物的结构，发现该化合物含有6个不饱和键，将该化合物命名为pekinenin G（见图2）。通过比较该化合物与其他几种卡司烷二萜类化合物对人类肿瘤细胞的细胞毒性发现，结构中含有环氧基团会降低化合物的生物活性；而C-5位被羟基或羰基取代会增加化合物的活性。

本文对近年来在植物中发现的大环二萜类化合物的结构、来源、生物活性以及作用机制进行了总结，详见表1及图2。

表1 植物中代表性大环二萜类化合物归纳总结Tab 1 Summary of representative macrocyclic diterpenoids in plants

2 大环二萜的生物活性

大环二萜类化合物因其结构的复杂多样性而具有丰富的生物学活性，该类化合物在治疗癌症、炎症和HIV等方面都有广泛应用，且目前已有相关药物用于临床治疗。本部分对大环二萜类化合物的生物活性进行了总结（见图3）。

图3 大环二萜的生物活性Fig 3 Biological activity of macrocyclic diterpenes

2.1 抗肿瘤活性

大戟科植物五点草中分离出的3个假白榄烷型大环二萜类化合物euphoscopin C、euphorbiapene D和euphoheliosnoid A，对耐紫杉醇的A549人肺癌细胞系均显示出细胞毒性，IC50值分别为6.9、7.2和9.5 μmol·L-1[56]。从麻疯树树干中分离得到的jatromultone D对A549、HELA、HEPG2、MDAMB231和HEPG2/DOX等5种人肿瘤细胞系均具有细胞毒性，IC50值均在2.69～6.44 μmol·L-1。研究表明，该化合物通过使细胞停滞于G2/M期来诱导A549细胞凋亡[57]。

Ovatodiolide是从中药防风中提取到的一种大环二萜类化合物，该化合物在单独或联合抗肿瘤药物顺铂共同作用下均显示出显著的抑制口腔肿瘤细胞生长或繁殖的活性。Ovatodiolide主要通过提高顺铂的敏感性，抑制肿瘤细胞的生长，使JAK2/STAT3信号通路失调从而发挥抗肿瘤作用[58]。宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤，研究表明ovatodiolide对所有的宫颈癌细胞均有抑制活性。其中对DoTC2细胞的抑制作用最强，且在此过程中使调节细胞凋亡的Bcl-2和Bax表达量的比值下降，由此可知ovatodiolide可以通过促进细胞凋亡而发挥活性，还可以使DoTC2细胞停滞在G2/M细胞周期，从而抑制细胞周期B1的表达，因此该化合物可以作为治疗宫颈癌的先导分子[59]。此外，ovatodiolide对胰腺癌细胞也有细胞毒性，实验研究证明它可以通过降低STAT3磷酸化和抑制NF-κB通路来诱导肿瘤细胞凋亡[60]。

2.2 抗炎活性

从泽漆中提取到的11种大环二萜，通过评估这些化合物对LPS诱导小鼠单核巨噬细胞白血病细胞（RAW 264.7）产生NO的影响，判断这些化合物的抗炎活性。其中化合物heliojatrone C显示出最强的抗炎活性，IC50值为（7.4±0.6）μmol·L-1。通过对白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α进行酶联免疫吸附测定发现该化合物可剂量依赖性抑制这两种炎症介质。免疫荧光检测结果表明，高剂量时，该化合物对LPS刺激的RAW 264.7细胞中转录因子P65的移位显示出较好的抑制作用。因此抗炎作用的机制可能是通过抑制炎症介质IL-6和TNF-α与P65亚基的移位来调控NF-κB信号通路从而产生抗炎活性[61]。除此之外，Zhang等[62]从该植物中提取到的大环二萜类化合物euphzycopias A、B、C、D、E、F和I对炎症小体NLRP3均有较强的抑制作用，IC50值在3.34～14.92 μmol·L-1。

哮喘是一类慢性炎症疾病，病发时主要使用药物控制，具有停药后复发快的特点。化合物ovatodiolide不仅具有抗肿瘤作用，对于哮喘的治疗也有一定作用。把经过支气管肺泡灌洗液处理的鸡卵蛋白免疫小鼠作为过敏性炎症模型，通过酶联免疫吸附测定、免疫抑制实验、测定麻醉小鼠气道阻力等方法，分析ovatodiolide发挥抗炎活性的机制。结果显示该化合物通过下调哮喘小鼠模型中Th2细胞因子的表达来抑制过敏性哮喘[63]。

2.3 抗HIV活性

瑞香烷型二萜原酸酯是从瑞香科和大戟科植物中分离得到的一类天然产物，具有优异的抗HIV活性。Gnidimacrin最初是从瑞香科植物Gnidia subcordate中分得的，该化合物能在皮摩尔浓度下杀死持续感染的细胞，是一种很好的先导化合物[64]。李巍课题组[65]从金边瑞香中提取到了gnidimacrin以及3个新的与gnidimacrin类似的瑞香烷型二萜化合物，在MT4细胞测试中化合物daphneodorins A和B和均显示出微纳摩尔级别的抑制活性。Asada从结香中分离得到瑞香烷型二萜原酸酯edgeworthianins A～E，其中edgeworthianins B、D和E均显示出显著的抗HIV活性[66]。

2.4 其他

病虫害常对农牧业造成不良影响，目前植物杀虫剂是国内外研究的重点。Hua等[67]从泽漆中提取到了3种新的大环二萜类化合物，包括2个假白榄烷型二萜euphoscopoids A和B和续随子烷型二萜euphoscopoid C。这几种化合物对棉铃虫均显示出了较强的拒食活性，EC50值在2.05～4.34 μg·cm-2。

溶酶体是细胞的降解中心和信号枢纽，其生成和活性会受到各种信号的调节，在细胞生长、发育和衰老中起着重要作用。从南欧大戟种子中提取到了5种新的大环二萜化合物，分别为euphopepluanones A～E，其中化合物euphopepluanones A、B和C的结构中有一个罕见的5/11/5的三环结构。通过溶酶体红色荧光探针评估3种化合物诱导溶酶体生成的活性，其中euphopepluanones A和C的活性最强。研究显示它们可以促进溶酶体关键转录因子TFEB的核移位，通过激活TFEB来诱导溶酶体生成[68]。

Carneiro等[69]评估了从大戟科植物Croton nepetaefolius中分离到的卡司烷型二萜对细菌或酵母等微生物生长和生物膜形成的抑制能力，结果显示它们对Staphylococcusaureus和Staphylococcusepidermidis等多种致病菌都表现出抑制活性，最低抑菌浓度在125～500 µg·mL-1。

3 大环二萜的生物合成研究进展

萜类化合物的生成是植物体内最重要的次生代谢过程之一，这类化合物以五碳单元异戊二烯作为前体，经过进一步的修饰降解最终生成各种萜类化合物及其衍生物。大环二萜的生物合成途径目前仅在蓖麻子、续随子、麻疯树、米花团等几种植物中有相关的研究。异戊烯基焦磷酸酯（isopentenyl diphosphate，IPP）及其异构体二甲基丙烯基焦磷酸酯（dimethylallyl diphosphate，DMAPP）是这类化合物的共同前体，在植物中主要通过细胞质中的甲羟戊酸（mevalonic acid pathway，MVA）途径和质体中的2-C-甲基-D-赤藓醇-4-磷酸（2-C-methyl-D-erythritol-4-phosphate pathway，MEP）途径产生，且两者可以通过质膜进行互换。MVA途径和MEP途径已被广泛报道，在本综述中不再详述[70]。

在植物次生代谢途径中IPP和DMAPP在牻牛儿牻牛儿基焦磷酸合酶（GGPPs）的作用下进行首尾相连，生成香叶基香叶基焦磷酸酯（geranyl-geranyl diphosphate，GGPP）。GGPP是二萜类化合物的直接前体，在不同二萜合酶的作用下生成大环二萜类化合物的二萜骨架。然后在P450氧化酶等的作用下对二萜骨架进行修饰生成结构不同的大环二萜类化合物及其衍生物。

3.1 二萜合酶

二萜合酶是参与大环二萜生物合成途径中的关键酶，它可以将二萜类化合物的共同前体GGPP转化成不同的大环二萜骨架。1994年，Mau等[71]从大戟科植物蓖麻子中发现了蓖麻烯合酶（casbene synthase，CS），该酶可以催化GGPP生成蓖麻烯（casbene，见图4）。蓖麻烯被认为是大戟科植物来源的多种大环二萜类化合物中间体。Kirby等[72]选择了包括蓖麻子在内的5种大戟科植物，对不同来源的CS进行筛选，并将酿酒酵母作为底盘菌株验证酶的功能，发现来源于乌桕的TPS10，乳浆大戟的TPS2和蓖麻的CAS3都可以将GGPP转化生成蓖麻烯，通过发酵富集蓖麻烯，产量最高可以达到31 mg·L-1。通过序列比对发现白角麒麟来源的TPS6和下垂澳杨来源的TPS4分别与TPS2有高达95%和70%的相似性。而来自蓖麻的CAS2可以催化GGPP生成neocembrene（见图4）。

图4 大环二萜的生物合成途径Fig 4 Biosynthetic pathways of macrocyclic diterpenes

Chen等[73]从米团花腺毛的转录组数据中发现了一个TPS-α家族的萜类合酶LcTPS2，通过在大肠埃希菌和本氏烟草中进行异源表达发现其可以催化GGPP转化生成两种不同的14-元碳环的西松烷型二萜。这两种西松烷型二萜可以在米花团植物的叶中检测到，并且经过qRT-PCR分析发现，LcTPS2也在米花团的叶中特异性高表达。

Wang等[74]从哥伦比亚和佛得角来源的拟南芥中克隆得到了TPS20基因，将它们分别与GGPP合酶一起在大肠埃希菌中进行表达，发酵实验的结果显示来源于佛得角的拟南芥的TPS20可以转化GGPP生成一种大环朵蕾烷二萜醇，而哥伦比亚来源的拟南芥TPS20并不发挥作用。通过对两个基因的cDNA序列进行对比，发现后者比前者多了一个内含子，并且缺失了一个碱基，这使两者的氨基酸序列存在较大的差异，功能也发生改变。

3.2 细胞色素P450加氧酶和脱氢酶

植物中大环二萜生物合成途径中的氧化反应多数是由细胞色素P450氧化酶（cytochrome P450 oxygenase，CYP）催化进行的，多种氧化还原过程使得大环二萜类化合物的结构类型丰富多样。由于之前有研究报道南欧大戟中CYP71D和CYP726A亚家族的酶参与二萜类化合物的生物合成[75]，因此Luo等[76]利用续随子转录组对这两个P450家族的基因进行筛选，发现CYP71D445和CYP26A27的表达量最高。通过体内和体外实验对这两个酶进行功能验证，发现蓖麻烯在CYP71D445和CYP26A27的交叉作用下可以在C-5、C-6和C-9位各添加一分子羟基。通过对基因的表达量进行分析，推测乙醇脱氢酶ElADH1可能也参与了该类化合物的生物合成途径。将CYP71D445、CYP26A27和ADH1进行共表达，以蓖麻烯为底物进行体外酶促反应，得到了化合物jolkinol C（见图4）。而麻疯树来源的CYP726A35或CYP726A20，在与CYP71D495的共同作用下，可以使蓖麻烯在C-5和C-9位分别添加一分子羰基，在C-6位添加一分子羟基，最终得到化合物6-羟基-5，9-酮基-蓖麻子，该化合物可以自发转化生成化合物jolkinol C或epi-jolkinol C[77]（见图4）。

Zhao等[78]以成熟续随子中参与大环二萜合成途径的ElGGPPs、ElCS、ElCYP726A27、ElADH-1和ElCYP71D445等5个基因的表达量作为参考，对各个组织中基因表达情况进行分析，选择出了5个候选基因，分别为Unigene14844、Unigene16270、Unigene41114、Unigene13099和Unigene33555。其中Unigene41114和CYP726A27属于同一家族的成员，推测Unigene41114也参与了大环二萜类化合物的生物合成，且两者的功能可能相同。

彭健等[79]从续随子转录组数据中挖掘到一个新的CYP726A亚家族的萜类合成酶，将其命名为EICYP726A30。通过多重序列比对和聚类分析发现，该蛋白与同科植物南欧大戟的CYP726A6氨基酸序列高度相似。通过qRT-PCR检测其在不同组织中的分布情况，结果表明根中的表达量最高，种子其次，叶中的表达量最低。该结果表明根可能是续随子二萜合成的主要组织部位。除此之外，在其他几种大戟科植物中也有相关的氧化酶被鉴定出来。King等[80]发现来源于蓖麻的CYP726A14、CYP726A17和CYP726A18可以使蓖麻烯的C-5位发生氧化，该类产物是大多数药用大环二萜类化合物的中间体；CYP726A16可以催化5-酮基-蓖麻烯的7，8位发生环氧化；CYP726A15可以催化neocembrene的C-5位发生氧化（见图4）。

4 总结与展望

萜类化合物是自然界中存在的一大类天然产物，其结构种类丰富，且大多具有广泛的生物活性。大环二萜类化合物是萜类化合物中重要的组成部分，这类化合物大多分布于植物或海洋生物中，具有结构新颖复杂、活性广泛的特点，因此受到人们的广泛关注。虽然大环二萜类化合物具有较为丰富的药理活性，但大多数化合物的药理机制尚不清楚。目前，大环二萜类化合物的开发和临床应用还存在一些限制性因素，如植物中化学成分复杂，不利于单一化合物的提取，也不利于发现新结构类型的大环二萜类化合物。化学合成虽然可以有效提高化合物结构的多样性，但这种方法存在原料昂贵、工艺复杂和对环境破坏严重等问题。合成生物学是指通过解析植物中大环二萜生物合成途径，挖掘关键酶基因，并对其催化机制和功能进行解析，最后在微生物底盘菌株中构建目标化合物完整的生物合成途径，实现高价值化合物的生产，目前该种方法是生产化合物最高效、绿色稳定的方式之一。

目前已有少数几种大环二萜类化合物的生物合成途径被解析，并且实现了异源生产，然而大多数大环二萜类化合物的生物合成途径仍然是未知的，可以通过基因组测序和生物信息学分析等方法对大环二萜类化合物的生物合成途径进行推测和解析来解决这一问题。在异源宿主中构建化合物的生物合成途径来获得目标产物具有产量稳定、分离简单的特点，该过程也可能会获得新型结构的大环二萜类化合物，对增加大环二萜类化合物结构多样性也有一定的帮助。因此对大环二萜生物合成途径进行研究并通过合成生物学等方法对其进行生产已成为研究热点，合成生物学在大环二萜的大规模生产应用方面具有广泛前景。

总之，大环二萜类化合物来源广泛，结构复杂丰富，具有多种生物活性，在治疗肿瘤、获得性免疫缺陷综合征等多种疾病方面具有重要意义，也可为开发新型药物提供新的思路。但在大环二萜类化合物的结构研究、活性发掘、生源机制和高效生产等方面仍值得进一步探索。