达格列净联合二甲双胍、长效胰岛素治疗2型糖尿病的临床效果

许其航

作者单位: 350315 福建省福清市第二医院

目前随着人口老龄化进程的不断推进,罹患2型糖尿病的患者数量也在不断增加。据权威数据报告显示,在我国年龄60岁以上的2型糖尿病患者在该年龄段人群中的发病率达到了20%,位居世界首位[1]。由于患者机体长期处于高血糖状态,血糖将导致患者机体各器官出现功能损伤。而糖尿病患者存在血糖高、波动幅度显著及不同程度的胰岛素抵抗问题,若未及时干预治疗,患者出现难治性皮肤病发生率将显著提升。因此需要早期给予患者持续、全程、有效的治疗措施,其中提升患者机体胰岛素分泌水平、抑制胰岛素分泌及控制血糖水平达标是提升患者血糖控制效果的主要方式。临床上将二甲双胍用于2型糖尿病治疗已十分普遍,但受患者胰岛素抵抗等因素影响,该药物的血糖控制功效并不理想。故需要联合其他作用机制的降糖药物。达格列净为钠—葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂,应用该药物后,患者体内葡萄糖经肾小管重吸收的作用被明显抑制,并提升了体内尿酸的代谢与排出,由此达到控制血糖的目的。本研究拟观察上述2种药物联用并配合长效胰岛素的方案用于2型糖尿病治疗的效果,总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年1月福清市第二医院收治的2型糖尿病患者80例,采用计算机随机分组的方式,依照1∶1等比划分为三药方案组与双药方案组,每组40例。三药方案组男20例,女20例;年龄44～79(65.19±3.49)岁;病程2～14(10.27±5.19)年;体质指数(BMI)22.45～27.79(25.21±2.91)kg/m2。双药方案组男21例,女19例;年龄45～80(65.92±3.50)岁;病程2～15(10.28±5.21)年;BMI 22.35～27.56(25.34±2.08)kg/m2。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获医院伦理委员会批准,患者及家属自愿参与研究内容,签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:符合《中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)》[2]中有关2型糖尿病的诊断标准;BMI 22.0～32.0 kg/m2;能够持续参与血糖监测。排除标准:1型糖尿病患者;伴发其他糖尿病并发症及急性症状,如脑血管意外、急性心肌梗死、急性胰腺炎、高渗性非酮症昏迷、糖尿病酮症酸中毒等患者;入组前3个月接受其他降糖治疗及可能对血糖造成影响的药物治疗患者;伴发其他内分泌系统疾病者;妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 入院后患者均接受健康教育、合理运动、饮食调控及血糖控制等干预,双药方案组患者给予甘精胰岛素注射液[赛诺菲(北京)制药有限公司生产]初始剂量12 U,晚间睡前皮下注射,每天1次,在次日治疗时,根据患者空腹血糖(FPG)水平合理调整剂量,若FPG为10 mmol/L时应增加剂量2 U,若FPG>10 mmol/L时则增加剂量4 U;盐酸二甲双胍片(深圳市中联制药有限公司生产)0.5 g口服,每天3次。三药方案组患者在双药方案组基础上给予达格列净片(阿斯利康制药有限公司生产)10 mg口服,每天1次。2组均持续治疗6个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血糖指标:分别于治疗前后测定患者FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c),应用美国罗氏金采血糖仪测定FPG、2 hPG,应用迈瑞公司所提供的H50 HbA1c分析仪测定HbA1c。

1.4.2 胰岛素指标:包括胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(HOMA-IS)。

1.4.3 血脂指标:应用ARCHITECT c16000自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

1.4.4 不良反应:包括低血糖、胃肠道反应、泌尿道感染及恶心呕吐等。

2 结 果

2.1 血糖指标比较 治疗前,2组患者FPG、2 hPG水平与HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组患者FPG、2 hPG水平与HbA1c较治疗前降低,且三药方案组低于双药方案组(P均<0.01),见表1。

表1 双药方案组与三药方案组治疗前后血糖指标比较

2.2 胰岛素指标比较 治疗前,2组患者HOMA-IR、HOMA-IS比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组患者HOMA-IR较治疗前下降,HOMA-IS较治疗前升高,且三药方案组HOMA-IR低于双药方案组,HOMA-IS高于双药方案组(P均<0.01),见表2。

表2 双药方案组与三药方案组治疗前后胰岛素指标比较

2.3 血脂指标比较 治疗前,2组患者TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组患者TC、TG、LDL-C水平较治疗前降低,HDL-C水平较治疗前升高,且三药方案组TC、LDL-C水平低于双药方案组,HDL-C水平高于双药方案组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 双药方案组与三药方案组治疗前后血脂指标比较

2.4 不良反应比较 三药方案组不良反应总发生率为5.00%,低于双药方案组的20.00%(χ2=4.113,P=0.042),见表4。

表4 双药方案组与三药方案组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

近年来,由于人们生活方式的不断改变,糖尿病患者的数量也在不断提升。2型糖尿病属于一类以胰岛β细胞缺陷及胰岛素抵抗为主要特征的异质性疾病类型之一。发病时,患者均表现出不同程度的胰岛素抵抗症状,不利于长效胰岛素降糖效果的发挥。该病不但起病隐匿,同时易导致患者出现病情迁延不愈。干预不及时将会导致并发症的发生,如大血管病变、糖尿病肾病及各类感染症状,对患者身体健康及生活质量构成严重威胁。临床上治疗2型糖尿病的主要方式包括饮食治疗、运动治疗两类。所使用的药物主要包括噻唑烷、双胍类及格列奈类药物等[3]。

本研究中,三药方案组给予达格列净+二甲双胍+长效胰岛素治疗,结果显示,三药方案组治疗后FPG、2 hPG水平与HbA1c低于双药方案组。从所应用药物的机制进行分析,应用的长效胰岛素每天仅1次,且应用后可促进机体稳定且持续地分泌胰岛素,同时长效胰岛素还具有降低患者对降糖药物敏感性的效能。但是随着应用时间的延长,若单独应用长效胰岛素将会导致患者发生各类不良反应症状如胰岛素水肿、低血糖、餐后高血糖等,不利于对血糖水平的调控[4]。故还需要联合其他药物以提升降糖效果。二甲双胍为双胍类降糖药物,作用机制:对患者机体内肝脏细胞的肝糖原异生进程进行调控,进而达到减低机体肝糖输出,并降低机体对于胰岛素的抵抗性而发挥作用[5]。此外,该药物还具有提升患者食欲,减缓从肠道部位摄取葡萄糖的进程;具有转变葡萄糖利用途径的效果,如改变血细胞、皮肤及肠道等对葡萄糖的利用途径,最终提升降糖效果,进而减少应用长效胰岛素的剂量[6];也能够起到一定程度降低患者用药后不良反应的效果。上述治疗方案短时间内应用可获得良好的治疗效果。但是随着患者病程延长,将出现胰岛β细胞功能减退,会在一定程度上降低药物的疗效。同时长期应用二甲双胍会导致患者发生不良反应,降低患者用药主动性,使得控制血糖效果难以达到稳定水平[7]。因此,为进一步提升血糖控制水平,还需联合其他作用机制的药物进行治疗。

本研究结果显示,治疗6个月后,2组患者HOMA-IR较治疗前下降,HOMA-IS较治疗前升高,且三药方案组HOMA-IR低于双药方案组,HOMA-IS高于双药方案组。达格列净药物作用机制可对这一情况进行阐明,该药物属于SGLT-2抑制剂之一,其作用机制与胰岛素不同,通过抑制肾脏对于葡萄糖的重吸收,排出机体中过量的葡萄糖,最终起到降低血糖浓度的效果。此外,该药物还具有防止机体低血糖发生的效果,也可起到保护机体胰岛β细胞的效能[8]。骆莹莹等[9]研究显示,达格列净应用后在机体中的半衰期>13 h,在体内的生物利用率可高达75%,故该药物单日仅需应用1次,就能达到良好的降糖效果。判定一个药物长期用药效果的重要指标即为是否对机体的靶器官起到保护作用。王琴等[10]研究显示,通过对长期处于高血糖状态下的小鼠应用达格列净进行干预,最终小鼠胰岛分泌胰岛素的量得到改善,也可起到血糖调控的效果。达格列净药物降低机体胰岛素抵抗的作用机制则是通过促进机体葡糖激酶、肠降糖素的分泌,起到保护机体胰岛β细胞功能的效果。本研究与由晓丹[11]报道结果相符。

本研究结果显示,2组患者治疗后TC、TG、LDL-C水平较治疗前降低,HDL-C水平较治疗前升高,且三药方案组TC、LDL-C水平低于双药方案组,HDL-C水平高于双药方案组。达格列净作用机制是通过将机体中多余的糖分排出,然后通过在肾脏处发挥作用,起到减轻水钠潴留、渗透性利尿及减重的效果。该药物可刺激机体分化前质细胞,具有增加机体皮下脂肪的沉积作用[12]。在降糖的同时,还具有改善患者机体代谢的效果。将长效胰岛素、二甲双胍与达格列净联合应用,可更好地保护患者的胰岛β细胞功能,增加药物吸收及更好地调节患者机体血脂水平[13]。

本研究中三药方案组不良反应总发生患者数少于双药方案组,证实了应用达格列净更为安全。但在给药时还应叮嘱患者,由于用药后需要从尿液中排出高浓度葡萄糖,嘱患者要多饮水,勤换内裤,保持个人卫生,进一步降低泌尿道感染的发生率[14]。低血糖是应用降糖药物后常见的不良反应,而应用达格列净后此类反应发生率较低,分析原因为用药后机体中的SGLT-2被抑制,下游的SGLT-2在近端小管中吸收葡萄糖的能力增加,若是运输能力达到阈值时,则会停止葡萄糖转运,从而避免了血糖再次降低[15]。同时控制好患者用药量,避免漏服增加血糖波动的发生。

综上所述,达格列净联合二甲双胍、长效胰岛素治疗2型糖尿病,利于改善患者的血糖水平、胰岛素功能及血脂水平,且应用安全性高,可推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。