卡格列净联合缬沙坦治疗早中期糖尿病肾病的临床效果与安全性

李山河,戴秀娟

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病常见并发症,病情呈进展性发展,其中早中期患者多以药物治疗为主。常用药物卡格列净属钠—葡萄糖协调转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂,除排糖外,对尿酸、氧化应激、尿蛋白等方面具有一定作用[1]。研究显示,缬沙坦具有保护肾脏的作用,与卡格列净联用于早中期DKD可提高治疗效果,但可增加用药患者的低血糖、胃肠道反应、过敏反应等不良反应[2]。本研究观察卡格列净联合缬沙坦治疗早中期DKD的临床效果与安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年8月—2022年4月漳州市中医院收治的早中期DKD患者60例,采用随机数字表法分为观察组和对照组,各30例。观察组男11例,女19例;年龄32～77(53.24±10.06)岁;糖尿病病程2～19(9.46±3.45)年。对照组男13例,女17例;年龄29～75(52.11±10.12)岁;糖尿病病程1～16(9.21±3.11)年。2组患者性别、年龄、糖尿病病程等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展,患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准:符合《糖尿病肾脏病诊治专家共识》[3]中DKD相关诊断标准,且肾小球滤过率(eGFR)≥45 ml/(min·1.73 m2)。排除标准:合并其他肾脏疾病者;伴泌尿系统感染者;因剧烈运动所致蛋白尿者;过敏体质者;合并精神类疾病者;备孕中、妊娠期或哺乳期女性;1型糖尿病者;近期出现糖尿病酮症酸中毒(DKA)等急性代谢紊乱者;严重营养不良者;治疗依从性差及因故中途退出研究者。

1.3 治疗方法 2组患者均予降糖、降压、调脂等常规治疗,并予低盐低脂及优质蛋白等糖尿病饮食。在此基础上,对照组予缬沙坦胶囊(代文,北京诺华制药有限公司生产)80 mg口服,每天1次。观察组在对照组基础上加用卡格列净片(怡可安,Janssen-Cilag S.p.A.生产)100 mg口服,每天1次。2组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组治疗效果,治疗前后肾功能指标[尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、胱抑素C(CysC)、eGFR]、尿蛋白指标[尿微量白蛋白肌酐比(ACR)、24 h尿蛋白定量(UTP)]、血糖指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、血脂指标[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平,以及不良反应[泌尿生殖系统感染、肾功能损害、高钾血症、糖尿病酮症酸中毒(DKA)等]发生情况。肾功能指标采用酶法和免疫比浊法进行测定;尿蛋白指标采用免疫比浊法进行测定;糖代谢指标采用酶法和微柱法进行测定;血脂指标采用GPO-PAP法、CHOD-PAP底物法和直接法—表面活性剂清除法进行测定。

1.5 疗效判定标准[3]显效:多尿、多饮、疲乏、消瘦、尿糖、多食等症状基本消失,糖、脂代谢基本恢复正常或下降>50%,尿白蛋白排泄率(UAER)降至正常或下降>50%,24 hUTP下降>50%,SCr降低>15%,肌酐清除率(Ccr)增加>15%;有效:上述症状均有所改善,30%≤糖、脂代谢恢复≤50%,30%≤UAER、24 hUTP下降≤50%,5%≤SCr降低≤15%,5%≤Ccr增加≤15%;无效:上述症状均未见明显改善,甚至病情加重,糖、脂代谢、UAER、24 hUTP下降均<30%,SCr降低<5%,Ccr增加<5%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组治疗总有效率为96.67%,高于对照组的70.00%,差异有统计学意义(χ2=7.680,P=0.006),见表1。

表1 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 肾功能指标比较 治疗前,2组BUN、SCr、CysC、eGFR水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组BUN、SCr、CysC水平均较治疗前降低,eGFR较治疗前升高,且观察组降低或升高的程度大于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后肾功能指标比较

2.3 尿蛋白指标比较 治疗前,2组24 hUTP、ACR水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组24 hUTP、ACR水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后尿蛋白指标比较

2.4 血糖指标比较 治疗前,2组FPG、2 hPG、HbA1c水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组FPG、2 hPG、HbA1c水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后血糖指标比较

2.5 血脂指标比较 治疗前,2组TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组TC、TG、LDL-C水平均较治疗前降低,HDL-C水平较治疗前升高,且观察组降低或升高的程度大于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.01),见表5。

表5 对照组与观察组治疗前后血脂指标比较

2.6 hs-CRP水平比较 治疗前,2组hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组CRP水平均较治疗前下降,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.01),见表6。

表6 对照组与观察组治疗前后hs-CRP水平比较

2.7 不良反应比较 观察组与对照组不良反应总发生率(6.67% vs. 3.33%)比较差异无统计学意义(P>0.05),见表7。

表7 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

缬沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,可抑制肾素血管紧张素活性,扩张血管,改善血管内皮功能,降低eGFR,进而发挥保护肾脏作用,但单一用药疗效具有局限性[4]。卡格列净具有降糖、降尿酸、抑制炎性反应等作用,给药后,通过抑制SGLT-2转运,减少肾小管葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄,改善肾脏高滤过,起到降糖作用;还可改善肾小球灌注,降低微量白蛋白、尿酸水平,达到保护肾脏作用[5];其可促进体内多余热量排出,减少患者体质量[6]。

本研究中,观察组患者治疗总有效率高于对照组,与赵晓凯等[7]研究结果相似。治疗3个月后,2组BUN、SCr、CysC、24 hUTP、ACR水平均较治疗前降低,eGFR较治疗前升高,且观察组降低或升高的程度大于对照组,表明卡格列净联合缬沙坦可降低早中期DKD蛋白尿,改善肾功能。治疗3个月后2组FPG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、hs-CRP水平均较治疗前下降,HDL-C水平升高,且观察组下降或升高的程度大于对照组,表明二者联合用药可促进糖、脂代谢,抑制炎性反应。

本研究临床药师参与临床合理用药,给患者提供用药教育并指导用药,有利提高患者用药依从性。用药过程中可能出现或出现了的情况及应对措施总结如下:(1)DKD患者使用SGLT-2抑制剂增加泌尿生殖系统感染概率,可能在排糖过程中为微生物提供营养物质,有效预防措施为多饮水、勤排尿,做好个人卫生,易感人群则尽量避免使用这类药物。(2)SGLT-2抑制剂降糖疗效与肾功能密切相关,其通过管—球反馈(TGF)降低eGFR起到降尿蛋白的作用,而eGFR下降可能影响体内毒素的排出,缬沙坦和卡格列净都可损害肾功能,因此两者联合用于DKD患者,应严密监测肾功能,eGFR应≥45 ml/(min·1.73 m2)[8]。在使用利尿剂、非甾体类抗炎药或造影剂的情况下联用SGLT-2抑制剂应警惕急性肾损伤(AKI)的发生,对于脱水、血容量不足患者更应密切关注。(3)根据药品说明书所述,卡格列净可能引起高钾血症,而缬沙坦通过影响醛固酮分泌导致排钾减少,两者联用无显著药动学相互作用。但可能导致血钾的升高;故DKD患者应密切关注肾功能、联合用药及药物剂量,同时监测血钾变化。本研究使用剂量为常规剂量,且研究对象为早中期DKD患者,出现高钾血症概率较低。(4)本研究未发现DKA患者,考虑可能因样本量较小,同时排除了1型糖尿病者和近期伴有DKA等急性代谢紊乱者所致。而据文献报道,DKA发生率约为0.1%[9]。故使用SGLT-2抑制剂过程中仍应关注DKA相关症状,发现情况及时停药并检测相关指标,早发现早治疗,注意良好的生活习惯。

综上所述,卡格列净联合缬沙坦治疗早中期DKD的临床效果肯定,两种药物联用对肾脏保护具有协同作用,能有效控制血糖水平,抑制机体炎症表现及氧化应激反应,降低尿蛋白,改善患者肾功能,促进脂代谢,且用药安全性较高。值得临床推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。