银杏叶类注射剂治疗脑梗死的Mini卫生技术评估

鞠晓宇,赵越,关胜江,程杰

卫生技术评估(HTA)是用于指导卫生决策的重要工具,主要用于国家层面,其评估内容和关注重点针对重大疾病负担和需求,往往需要大量高质量证据,由多领域人才参与,时间成本巨大[1]。对于需快速决策但资源有限的医疗机构而言,开展综合性HTA存在诸多困难,且不符合医院决策的现实需求[2-4]。因此,Mini卫生技术评估(Mini-HTA)的概念应运而生并迅速广泛应用。Mini-HTA是指一种应用循证医学和传统HTA的原理和方法,基于医院实际需求,对相关卫生技术做出全面系统评价,为医院决策层引入相关卫生技术提供决策参考的工具[3-5]。当前过度医疗和医疗资源短缺并存,医疗机构药品资源合理配置不仅可促进卫生服务公平可及,还可促进良好的临床治疗结局。医疗机构如何科学合理遴选药品,Mini-HTA可为决策者提供有效证据。

银杏是我国特有的植物,其叶、果均具有较高的药用价值,被列为国家重点保护植物[6]。早在元朝的《日用本草》中有所记载,之后被收入李时珍的《本草纲目》[7]。2020版《中国药典》中记载“银杏叶具有活血化瘀,通络止痛,敛肺平喘,化浊降脂功效。用于瘀血阻络,胸痹心痛,中风偏瘫,肺虚咳喘,高脂血症”[8]。现代研究表明,银杏叶类注射剂的主要活性成分为黄酮类和萜内酯类,具有清除自由基、拮抗血小板活化因子(PAF)等药理作用[9]。由于其多环节、多靶点的特点,临床上广泛用于脑血管疾病。目前部分研究对银杏叶类注射剂的有效性进行网状Meta分析或基于文献检索的HTA,缺乏基于真实世界研究的评价[10-11]。因此本文从安全性、有效性、经济性、适宜性、创新性和可及性6个维度对银杏叶提取物注射液(中国台湾济生医药生技股份有限公司生产)、舒血宁注射液(黑龙江珍宝岛药业股份有限公司生产)、银杏内酯注射液(成都百裕制药股份有限公司生产)及银杏二萜内酯葡胺注射液(江苏康缘药业股份有限公司生产)进行Mini-HTA,以期为医院对药物的遴选、合理应用等提供依据。报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed,EMBase,中国知网、维普、万方等数据库,检索词为“银杏叶提取物”“舒血宁(有效成分为银杏叶提取物)”“银杏内酯”“银杏二萜内酯葡胺”和“Ginkgo injection”,检索时限均为建库至2021年6月,必要时限制研究类型。

1.2 评价方法 目前化学药品的药品综合评价体系已基本建立[12-13]。但由于中西医诊断原则不一,评价指标不同,无法体现中成药在临床诊疗中的特色优势。因此,本研究在河北省公立医疗机构用药(化学药品)目录遴选评价表[12]的基础上,首次构建纳入符合中医药特点的临床综合评价技术指标体系,围绕技术评价与政策评价两条主线,从安全性、有效性、经济性、适宜性、创新性和可及性6个维度开展,不同的评价项目对应不同分值,药品最终得分为每项得分之和。评分可用于考虑引进新药或调出药品正式目录,评分表满分为100分,>70分的药品强推荐引进或保留,60～70分的药品可根据临床是否有替代治疗药物考虑,<60分的药品不予引进或调出医院药品供应目录。Mini-HTA指标及评估细则见表1。

2 结 果

2.1 安全性 安全性评价主要包括:(1)上市前药品安全性(以药品说明书为主);(2)上市后药品安全性(以真实世界证据为主);(3)相对安全性(与同类药品安全性相比较)。

2.1.1 不良反应分级或依据CTCAE分级:(1)长期毒性实验研究结果证实,银杏叶提取物注射液不良反应发生率低,不良事件均为轻度,停药或对症治疗后均可恢复[14]。(2)银杏叶类制剂中残留的银杏酸(GA)可致腹腔肥大细胞脱颗粒,导致过敏反应的发生[15-16]。由于银杏内酯注射液和银杏二萜内酯葡胺注射液中不含银杏酸,临床试验及上市后未见过敏性休克不良反应报道,因此二者安全性相对较高。(3)银杏二萜内酯葡胺注射液不良反应会有ALT和AST升高现象,用药期间应注意监测肝功能。(4)Meta分析显示,舒血宁注射液严重不良反应时有发生,严重ADR的发生率为0.34%,其中过敏性休克发生率为0.22%[17]。舒血宁注射液在严重ADR涉及的中药注射剂药品中排名较靠前[18]。综上所述,银杏内酯注射液安全性最好为6.5分,银杏二萜内酯葡胺注射液次之6分,银杏叶提取物注射液相对安全5分,舒血宁注射液安全性需要重点关注4分。

2.1.2 特殊人群用药限制:药品说明书中“禁忌证”“注意事项”“老年用药”“儿童用药”等项下关于特殊人群用药的描述,可以看出老年人、肝肾功能不全患者可安全应用,由于尚未在妊娠期或哺乳期女性及儿童中开展研究,故不推荐使用,因此均得3分。

2.1.3 安全性评价:银杏二萜内酯葡胺注射液上市后安全性再评价研究[19]显示,在6 300例缺血性脑卒中患者中共观察记录到不良反应29例次,发生率为0.46%,其中86.21%(25例次)为轻度,表现为一过性,无需干预即可缓解或消失;13.79%(4例次)为中度,头痛2例次,头晕1例次,皮疹1例次;未见重度不良反应。银杏内酯注射液上市后安全性再评价研究显示,在10 000例病例中发现不良反应9例次,发生率0.9‰,均为罕见不良反应[20]。30 209例舒血宁注射液安全性医院集中监测研究显示,发生不良反应34例,不良反应发生率1.13‰,属于偶见不良反应[21]。综上所述,除银杏叶提取物注射液为2分外,其余均为3分。

2.2 有效性 重点考察药品的临床使用效果,查找诊疗规范/临床指南/专家共识等权威专业资料中的推荐结论,结合临床科室实际使用的治疗效果,判断药品的临床应用价值。诊疗规范、临床指南、专家共识等推荐见表2,循证医学证据见表3。银杏二萜内酯葡胺注射液有效性为20分,其余均为18分。

表2 银杏叶类注射剂诊疗规范/临床指南/专家共识推荐

表3 银杏叶类注射剂的循证医学证据

2.3 经济性 由于国内对于中成药开展卫生经济学评价研究较少,对于经济性的评价通过比较待评估药品与参比药品日均治疗费用更为简便、直观。比较日均治疗费用,不仅能全面评价药品规格、用量和给药频次,又具有较强的操作性,满足医疗机构快速遴选的目的,经济性评分见表4。

表4 银杏叶类注射剂的治疗费用及经济性评价结果

2.4 适宜性 适宜性评价包括对药学特性评价、药品使用适宜性评价及药品管理适宜性评价。

2.4.1 药物组成:银杏内酯是天然的PAF受体拮抗剂,可选择性拮抗由PAF诱导的血小板聚集。目前已发现银杏内酯ABCMJKL[41]。体外试验发现拮抗PAF的活性能力大小为GK>GB>GA>GC>GM>GJ>GL[42-43]。GA、GB、GK不同配伍均可明显降低血小板最大聚集率,三者组合大于两两配伍及单用[44]。因而含有GK的银杏二萜内酯葡胺注射液可能会发挥出比银杏内酯注射液(52%银杏内酯ABCJ和48%白果内酯)、银杏叶提取物注射液和舒血宁注射液(24%黄酮苷和6%萜内酯)更优的抗PAF效果[43]。因此,银杏二萜内酯葡胺注射液3分;银杏内酯注射液2.8分;银杏叶提取物注射液2.6分;舒血宁注射液2.5分。

2.4.2 说明书信息评价:4种银杏叶类注射剂药品说明书均对适应证、性状、不良反应等有明确描述。银杏叶提取物注射液和舒血宁注射液说明书中对疗程无限制,因此两者得分4分;其他两药5分。

2.4.3 便利性与依从性:主要是指临床医务人员或患者自身在使用药品时的便利性和依从性。银杏叶提取物注射液每次2～4支,每天1～2次,得分0.5分;舒血宁注射液每次4支,每天1次,得分1分;银杏内酯注射液每次5支,每天1次,得分1分;银杏二萜内酯葡胺注射液每次1支,每天1次,得分2分。

2.4.4 贮藏条件:贮藏条件评估医疗机构对该药品日常管理的难易程度。银杏叶提取物注射液常温保存,得分3分;舒血宁注射液室温避光保存,得分2.5分;银杏内酯注射液凉暗处保存,得分1.5分;银杏二萜内酯葡胺注射液冷处(0～10℃)避光保存,得分1分。

2.4.5 药品有效期:药品有效期在一定程度上反映药品的稳定性。银杏叶提取物注射液有效期为48个月,得分3分;舒血宁注射液和银杏内酯注射液的有效期为24个月,得分2分;银杏二萜内酯葡胺注射液有效期为18个月,得分1分。

2.5 创新性 开展创新性评价时,应考察待评估药品是否能发挥中医药特色,填补临床治疗空白及解决未满足的临床需求,同时还应考察是否能够推动国内自主研发等。

2.5.1 现代研究:银杏叶类制剂药理作用明确,黄酮类化合物是天然的强抗氧剂,能够清除自由基和活性氧、螯合金属离子、保护和还原体内的抗氧化剂等。内酯类化合物是PAF受体拮抗剂,能够抗血小板聚集、抗炎,显著抑制血栓形成、减缓血栓导致的凝血瀑布现象,持续给药可促进血栓部位血管修复[14]。四个待评估药品均建立了含量测定方法并开展了指纹图谱研究,研究发现银杏叶提取物注射液和舒血宁注射液样品中内酯类成分差异不大,但黄酮类成分种类相似但含量差异较大[45]。对于上市后有效性再评价,银杏二萜内酯葡胺注射液于2015年由中国卒中学会申办开展用于急性缺血性脑卒中的有效性和安全性的多中心RCT研究;银杏内酯注射液上市后有效性再评价是由复旦大学附属华山医院牵头开展治疗大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中临床研究。因此银杏二萜内酯葡胺注射液和银杏内酯注射液6分,其余2个3分。

2.5.2 临床创新性:德国威玛舒培博士药厂于1965年研发出一种银杏叶提取物,将其用于预防和治疗阿尔茨海默病、末梢血管阻塞等疾病。银杏二萜内酯葡胺中含有独有的银杏内酯K,GK抗PAF能力最强;此外在天然的内酯B进行结构改造,将侧链的氢氧键改换成了叔丁基,抗PAF功效提高到了120倍。银杏内酯是唯一兼具拮抗血小板活化因子及保护神经血管单元的分子复方药物,竞争性拮抗PAF与受体的结合,白果内酯显著抑制PAF受体的mRNA的表达及蛋白合成。舒血宁注射液采用江苏邳州的道地药材,药用成分最高,银杏酸含量最低[44]。因此四者该项评分均为1分。

2.5.3 产业创新性:银杏叶提取物作为进口原研药品,按评价条目中“国家保护品种”给分;4种银杏叶类注射剂均获得国内制剂工艺方面的专利。因此,银杏叶提取物注射液4分,其余2分。

2.6 可及性 可及性评价主要围绕药物政策决策问题,重点评估药物政策实际执行效果。因此可及性评价包括国家基本药物、国家医保、《中国药典》、国家谈判药品收载情况、生产企业状况5个方面,见表5。

表5 银杏叶类注射剂可及性评价结果

2.7 总分值 综合上述评估,4种银杏叶类注射剂的总分值见表6。4种制剂用于治疗脑梗死效果确切,循证证据充分;银杏内酯注射液和银杏二萜内酯葡胺注射液相对安全性好,不良反应轻微;国产的舒血宁注射液价格相对低廉。

表6 银杏叶类注射剂可及性评价结果 (分)

3 讨 论

本文对4种银杏叶类注射剂进行Mini-HTA,评估结果可为医疗机构新进药品遴选、药品基本供应目录调整及临床合理用药提供依据。笔者所在医疗机构原有2个厂家的舒血宁注射液,对提出申请的3个厂家舒血宁注射液进行评估后,评分依次为(67、68.5和69.5分),最终经药事会综合考虑决定遴选评分最高的A厂家舒血宁注射液替换原有的2个品规。对于提出申请的银杏二萜内酯葡胺注射液,由于评分大于70分(强推荐)且为该类制剂中最高分,经药事会决定引进该品种。

如何解读评估结果,有两点值得注意:一是评分只是量化的数值,不能单纯以数值高低作为判断药品优劣的依据,应充分尊重临床意见;二是医疗机构药品遴选是包含多方面因素的综合考量,不仅包括临床医师选择偏好,还应考虑药品管理成本、患者可负担性、护士配制操作便利性等。如何将评分与真实世界证据更好地有机结合,还需进一步探索。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。