解毒通络疗法治疗脑卒中有效性及安全性的Meta分析

唐嫄,赵迪,刘东亮,何婷,李楠楠,高燕洁,高兴慧,陈志刚

作者单位： 100078 北京市,北京中医药大学东方医院康复科(唐嫄),药剂科(何婷),脑病一科(李楠楠、高燕洁、高兴慧、陈志刚)

100078 北京市,北京中医药大学(赵迪)

523000 广东省东莞市,广东众生药业股份有限公司(刘东亮)

脑卒中是一种急性脑血管疾病,是由于脑部血管突然破裂或血管阻塞导致血液不能流入大脑而引发脑组织损伤的一组疾病,包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。最新全球疾病负担研究数据显示,我国总体脑卒中终生发病风险为39.9%,位居全球首位,其是我国疾病所致寿命损失年的第一位病因[1]。2009—2012年全国多中心氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究纳入了5 170例短暂性脑缺血发作或轻型缺血性脑卒中患者,3个月缺血性脑卒中复发率为9.7%[2]。根据《2020中国卫生健康统计年鉴》显示,我国农村居民脑卒中病死率为158.63/10万,城市居民脑卒中病死率为129.41/10万,从2005年起脑卒中患者人均住院费用逐年增加,相比2011年缺血性脑卒中同比增长33.9%,出血性脑卒中同比增长70.4%[3]。近年来,随着中医临床理论和机理探讨的不断进展,“毒邪”致病的研究不断深入,“毒损脑络”的观点越来越引起临床医师的关注[4-5]。从临床层面去研究毒损脑络,探讨其临床表征,继而从临床角度辨识,界定其存在的指征,成为毒损脑络研究的关键问题之一[6]。本文采用Meta分析法,探讨解毒通络疗法治疗脑卒中的有效性及安全性,以期为临床实践提供循证依据,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库及PubMed、Embase、the Cochrane Library中公开发表的解毒通络疗法治疗脑卒中有效性及安全性相关研究,检索时限为2011年1月—2023年1月。中文检索词包括解毒通络、通络解毒、脑卒中、缺血性脑卒中、出血性脑卒中等;英文检索词包括Jiedutongluo、Tongluojiedu、stroke、ischemic stroke、hemorrhagic stroke。采用“主题词+自由词”的方式检索。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准:(1)研究类型:随机对照试验;(2)研究对象:确诊为脑卒中(缺血性脑卒中、出血性脑卒中),性别、年龄、工作、国籍等不限;(3)干预措施:对照组采用常规西医治疗,治疗组在对照组基础上采用解毒通络疗法;(4)结局指标:有效率、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、日常生活活动能力量表(ADL)评分、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、不良反应发生率。

1.2.2 文献排除标准:(1)重复发表文献;(2)无法获取全文、数据缺失文献;(3)系统评价、综述或动物实验;(4)研究内容不符或干预措施不一致文献;(5)试验设计不严谨或试验方法不吻合文献;(6)结局指标不一致文献。

1.3 文献筛选及资料提取 由2名研究员独立提取文献资料并进行交叉核对,如遇分歧则由第3名研究员裁决。资料内容包括第一作者、发表年份、样本量、性别、年龄、病程、疾病类型、干预措施、疗程、改良Jadad量表评分及结局指标。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane系统评价手册5.1.0对纳入文献进行方法学质量评价,评价内容包括随机方法、是否有分配隐藏、盲法、结果数据评价、结局指标完整情况、选择性报道、其他偏倚来源等。同时采用改良Jadad量表评价纳入文献的方法学质量。由2名研究员独立进行文献质量评价并交叉核实,若遇到分歧,则由第3名研究员协商解决。

1.5 统计学方法 采用RveMan 5.3统计学软件进行数据处理。连续性变量采用加权均数差(MD)及其95%置信区间(95%CI)表示,二分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI表示。各文献间异质性分析采用I2检验,以P≤0.1且I2≥50%为各文献间有统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析;以P>0.1或I2<50%为各文献间无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析,并进行亚组分析、敏感性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 初步检出文献244篇,根据文献纳入与排除标准后最终纳入文献14篇[7-20],均为中文文献,共包含1 572例患者。文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价结果 14篇文献中,8篇[7-8,10,14-16,18-19]采用随机数字表法,5篇[11-13,17,20]随机分配方法不清楚,1篇[9]采用随机平行分组法;仅1篇[19]结果数据不完整;文献分配方案隐藏和盲法均不详细,均无选择性报告研究结果,均未提及其他偏倚来源,见表2。

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率:7篇文献[9-13,16-17]对比了2组有效率,各文献间无统计学异质性(I2=7%,P=0.38),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示治疗组有效率高于对照组[RR=1.22,95%CI(1.16,1.29),P<0.001],见图2。

图2 对照组与治疗组有效率比较的森林图

2.3.2 NIHSS评分:9篇文献[7-8,10-11,13-14,18-20]对比了2组治疗后NIHSS评分,各文献间有统计学异质性(I2=91%,P<0.001),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示治疗组治疗后NIHSS评分低于对照组[MD=-2.38,95%CI(-2.64,-2.12),P<0.001]。

亚组分析结果显示,7篇[7-8,10-11,13,18-20]文献纳入病例为缺血性脑卒中,2篇[7,14]为出血性脑卒中,各文献间均有统计学异质性(I2分别为92%、91%,P均<0.001),均采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,治疗组缺血性脑卒中[MD=-2.36,95%CI(-2.65,-2.08)]、出血性脑卒中[MD=-2.46,95%CI(-3.07,-1.84)]患者NIHSS评分均低于对照组(P<0.001),见图3。

图3 对照组与治疗组治疗后NIHSS评分比较的森林图

2.3.3 ADL评分:3篇文献[9,11,20]对比了2组治疗后ADL评分,各文献间无统计学异质性(I2=58%,P=0.09),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示治疗组治疗后ADL评分高于对照组[MD=8.93,95%CI(6.83,11.02),P<0.001],见图4。

图4 对照组与治疗组治疗后ADL评分比较的森林图

2.3.4 hs-CRP水平:2篇文献[10,19]对比了2组治疗后血清hs-CRP水平,各文献间无统计异质性(I2=0,P=0.73),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示治疗组治疗后血清hs-CRP水平低于对照组[MD=-2.22,95%CI(-2.60,-1.85),P<0.001],见图5。

图5 对照组与治疗组治疗后血清hs-CRP水平比较的森林图

2.3.5 TC、TG、LDL-C水平:3篇文献[12-13,15]对比了2组血清TC、TG、LDL-C水平,各文献间无统计学异质性(I2值分别为8%、65%、51%,P值分别为0.34、0.06、0.13),均采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示治疗组治疗后血清TC[MD=-0.33,95%CI(-0.49,-0.17)]、TG[MD=-0.16,95%CI(-0.25,-0.06)]、LDL-C[MD=-0.33,95%CI(-0.43,-0.22)]水平低于对照组(P<0.01),见图6～8。

图6 对照组与治疗组治疗后血清TC水平比较的森林图

图7 对照组与治疗组治疗后TG水平比较的森林图

图8 对照组与治疗组治疗后血清LDL-C水平比较的森林图

2.3.6 不良反应发生率:7篇文献[8-9,12-14,17,20]提及了不良反应,其中5篇文献[9,12-13,17,20]提及未发现不良反应,余下2篇文献[8,14]报道了呼吸道、消化道、泌尿系统的轻度不良反应,且病例数与样本量较少。

2.4 敏感性分析 对纳入文献的NIHSS评分、ADL评分采用逐一剔除法进行敏感性分析,合并效应量值并未发生较大改变,提示本研究结果较稳定。

3 讨 论

脑卒中具有发病率、致残率、病死率及复发率均较高的特点,高居全球死因第二位[21]。脑卒中在中医学中属“中风”范畴,病机复杂,是风、痰、瘀、火、虚等致病因素共同作用的结果。“毒损脑络”病机假说认为,脑卒中是由于毒邪损伤脑络,络脉破损,或络脉拘挛瘀闭,气血渗灌失常,使脑神失养,神机失守,形成神昏闭厥、半身不遂的病理状态[4-5]。脑络瘀阻导致营卫失和、卫气壅滞而化生火毒,进一步损伤脑络,这是脑卒中康复困难的关键病机,此外,缺血级联反应即自由基、代谢毒性物质及兴奋性氨基酸等对微血管内皮细胞和神经元的损伤也是导致脑卒中的重要病机。因此,宜以解毒通络、调和营卫为治疗原则[6],其中解毒以祛除损害因素,通络以畅通气血渗灌,是脑卒中治疗的核心环节,可抑制脑缺血级联反应损伤,调动机体自身修复能力,适用于脑卒中早期和恢复期的治疗。

现代学者王永炎院士提出了新的脑卒中病因学说,即中风毒邪说,认为脑卒中产生的瘀毒、热毒、痰毒等毒邪是破坏形体、损伤脑络的重要病理产物[22]。解毒通络可使失常运行的营卫调和,创造良好的再生微环境,既可疏散深聚之毒邪,恢复正常之递质代谢,杜绝火毒之内生,又可荣养脑神,促进神经元功能的可塑性变化,重建损害之神机[5]。因此,解毒通络疗法是泄热解毒、养血和络、调和营卫方法的有机配伍。研究表明,解毒通络法治疗急性糖尿病性脑梗死可改善患者神经功能,调节患者血清炎性因子水平,减轻炎性反应[23]。动物实验表明,解毒通络方可提高脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中超氧化物歧化酶含量,降低NIHSS评分,缩小脑梗死面积[24-27]。本Meta分析结果显示,治疗组有效率高于对照组,治疗后NIHSS评分及血清hs-CRP、TC、TG、LDL-C水平低于对照组,ADL评分高于对照组,表明解毒通络疗法治疗脑卒中疗效显著,可有效改善患者神经功能及血脂,减轻炎性反应,提高患者日常生活活动能力。此外,仅2篇文献报道了呼吸道、消化道、泌尿系统的轻度不良反应,可见药物具有一定安全性。

综上所述,现有证据表明在常规西医基础上加用解毒通络疗法治疗脑卒中疗效显著,可有效改善患者神经功能及血脂,减轻炎性反应,提高患者日常生活活动能力,且具有一定安全性。本研究存在一定局限性:本Meta分析纳入文献中仅5篇样本量>100例,其他研究样本量在60～100例之间,且各指标纳入研究数量较少,且纳入研究均为单中心临床试验,存在盲法偏倚与选择偏倚风险等。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。