抗高血压药物基因检测在慢性肾衰竭难治性高血压患者中的应用

叶寅寅,杨沿浪,周 茹,张金玉

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 肾内科,安徽 芜湖 241001)

慢性肾衰竭因其高患病率已成为全球公共卫生难题,如何给予一体化治疗并预防并发症发生是疾病治疗的重点,其中血压升高与慢性肾衰竭间的关系尤为突出[1]。研究发现我国慢性肾衰竭患者70%以上合并高血压,服用数种降压药物才能实现血压达标的难治性高血压患者占28.1%[2-3]。血压升高还是患者残余肾功能恶化、脑血管事件、透析不充分、心功能衰竭的重要危险因素。目前高血压的诊治存在高患病率、低达标率的现状[4],有效控制慢性肾衰竭者血压达标是临床中亟待解决的难题。本研究依据高血压个体化用药基因监测结果,观察基因多态性分布,并与传统经验降压比较,观察两种治疗方法的患者在短期血压达标率以及远期心脑血管事件发生率等指标差异,为慢性肾衰竭患者靶向降压治疗提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月1日～2022年10月31日在弋矶山医院就诊的慢性肾衰竭合并难治性高血压患者为研究对象。签署知情同意书后随机入组,分为经验降压组和靶向降压组。共计85例患者成功入组并完成3个月随访,经验降压组25例,靶向降压组60例。其中男性54例,女性31例,年龄26～82(52.89±13.88)岁,均为汉族。难治性高血压(resistant hypertension,RH)诊断标准参考中国高血压防治指南(2018年修订版)[5]。排除标准:①患有嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄、库欣综合征疾病;②脑出血、脑梗死急性期、急性心梗、急性心功能衰竭的患者;③依从性差的患者。

1.2 仪器与试剂 采用聚合酶链式反应-溶解曲线法进行CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)、NPPA(2238T>C)、CYP3A5*3基因多态性检测。

1.3 观察指标 观察两组患者入组时性别、年龄、住院时间、血常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血脂、血糖、肌酐、电解质、平均动脉压等指标,分析患者的抗高血压药物基因多态位点分布情况,比较两组患者治疗前以及治疗后血压达标率(SBP<140 mmHg且DBP<90 mmHg判定为血压达标),并比较随访3个月内心脑血管事件(急性心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭以及脑血管意外事件)发生率。

2 结果

2.1 抗高血压药物相关基因位点频率分布和预期疗效 靶向降压组(n=60)均进行了抗高血压药物基因检测,根据位点频率分布检测结果可推测预期疗效。突变频率较高的有CYP3A5*3(79.17%)、CYP2D6*10(76.67%);突变频率较低的有NPPA(0.00%)、ACE(I/D)(9.17%);CYP2C9*3突变频率为28.33%。详见表1。

2.2 两组患者一般资料比较 两组患者入组时年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)、白细胞、红细胞、血红蛋白(Hemoglobin,HB)、血小板(Platelet,PLT)、白蛋白、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,ALT)、肌酐、空腹血糖、总胆固醇、尿酸和电解质(K、Na、Cl、Ca、P)、二氧化碳结合力(CO2combining power,CO2CP)及住院时间等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗第7天血压达标率及随访3个月内心脑血管事件发生率的比较 结果显示,靶向降压组治疗第7天血压达标率(85.00%)高于经验降压组(48.00%)(P<0.001);且靶向降压组随访3个月内心脑血管事件发生率(10.00%)低于经验降压组(32.00%)(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗第7天血压达标率及随访3个月内心脑血管事件发生率的比较

3 讨论

慢性肾衰竭患者的血压升高与血管紧张素、醛固酮系统、心钠素等的激活有密切关系,因此病情复杂且较难控制,一般临床常用的降压药对该类患者的降压治疗很难达到预期效果,并且部分传统降压药可导致电解质以及糖脂代谢紊乱以及有肝、肾毒性,会加重患者的病情[6]。高血压个体化用药基因监测利用聚合酶链式反应-溶解曲线法原理检测常见的7项基因突变用以指导临床上5大类抗高血压药物即β受体阻滞剂、ACEI、ARB、利尿剂、CCB的使用以实现快速安全降压治疗。

药物作用于人体后会产生不同的效应,其差异重要原因在于药物受体和代谢酶的不同。其中细胞色素P450氧化酶(CYP450)参与了绝大多数降压药的代谢,其中CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19尤为重要,占CYP450整体的95%[7]。编码这些关键酶的基因发生突变会导致药物受体的敏感性和代谢酶活性发生改变[8]。如CYP2D6*10、ADRB1(1165G>C)辅助β受体阻滞剂用药指导[9];CYP2C9*3、AGTR1(1166A>C)检测血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的效应时,如血管紧张素转换酶的合成主要受控于ACE基因,DD基因型人群的平均血清ACE水平明显高于II和ID基因型,且能干扰RAAS功能[10-11];CYP3A5*3和NPPA(2238T>C)分别指导钙离子拮抗剂和利尿剂的临床预期效果[12-13]。编码基因一旦发生突变,会导致酶的代谢活性降低,对药物的清除下降,药物浓度升高,降压作用增强。本研究发现:突变频率较高的代谢酶是β受体阻滞剂和CCB类药物位点,分别为76.67%和79.17%,而利尿剂药物的代谢位点突变频率几乎为0。这可能也是慢性肾衰竭人群中使用利尿剂降压效果差的原因之一,而ACEI/ARB类药物虽然具有降低肾小球压力负荷的优点,且位点突变率尚可,但是3期及以上慢性肾脏病为维持肾脏灌注,应慎用ACEI/ARB类药物,以防止高钾血症和肾小球滤过率进一步下降。尚需注意临床上很少单药使用β受体阻滞剂治疗肾性高血压,除非伴有冠心病、快速性心律失常或交感神经活性增高等人群[14]。可见,慢性肾衰竭患者优选CCB类药物安全有效,这与既往研究相一致[15]。有研究在中年高血压人群中发现CYP2C9*3和AGTR1(1166A>C)的突变概率较低,约为5%,提示该类人群对ARB类药物多为正常代谢,而ADRB1基因突变率为68.75%,提示2/3以上的患者对β受体阻滞剂降压药物敏感,降压效果佳[16]。脑出血高血压患者的高血压基因相关研究提示NPPA突变率极低,而ADRB1和CYP3A5*3突变率在75%以上,提示β受体阻滞剂和CCB类药效较佳,而利尿剂降压效果有限[17]。针对不同人群制定的初始和次要降压药物建议无法为慢性肾衰竭或有明显的耐药基因的高血压患者提供具体的用药指导[18-19]。因此当患者掌握了抗高血压药物基因检测信息后,36%的患者调整了抗高血压方案,包括频繁随访、必要时进行动态血压监测、继发性高血压检查和饮食咨询等[20]。了解自身的药物基因组学报告将有助于采取更多的行动来控制血压,随着个体化基因检测以及全基因组测序或外显子组测序的普及,针对不同患者采用安全且有效的降压药物将成为未来趋势[21]。

在慢性肾衰竭患者中,血压控制在推荐的目标值对预防心血管疾病和防止器官功能障碍很重要,25%～33%的3级以上慢性肾脏病患者尽管接受了3种或3种以上的药物治疗,但血压仍未控制[22]。合理降压并维持稳定的血压水平还可以缓解肾脏病进展或减少死亡风险,预防冠状动脉疾病、左室肥厚、心功能衰竭以及脑血管等疾病的发生[23-24]。靶向降压组在治疗第7天血压达标率已有明显优势,3个月内靶向降压组心脑血管事件发生率明显降低,提示通过抗高血压药物基因检测合理选择用药对血压控制效果有明显优势且能减少患者远期相关并发症。本研究具有一定的局限性,后期我们的研究会进一步扩大入组样本以及延长随访时间,并观察患者心脏重构以及远期心脑血管并发症等方面的差异。

综上,基于抗高血压药物基因检测结果的个性化降压治疗方案能有效改善慢性肾衰竭患者的血压控制情况,并能减少患者心脑血管不良事件发生。抗高血压药物基因检测可以为难治性高血压患者选择合理的降压方案提供依据。