糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的治疗研究进展▲

娄园一 王 涛 黄勇彬 陈周韬 陈光华

(1 广东医科大学研究生院,广东省湛江市 524023;2 广东医科大学附属医院骨科中心,广东省湛江市 524001)

【提要】 糖皮质激素性肌病是一种因长期使用糖皮质激素引起的并发症,以无痛性肌肉无力、疲劳和萎缩为主要表现。近年来,糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的机制研究取得了一定的进展,许多营养素、分子药物、外泌体被发现在改善糖皮质激素诱导性肌肉萎缩方面具有积极作用,这些方法或许可以成为治疗糖皮质激素性肌病的潜在方法。本文主要对糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的治疗进展进行综述。

在临床上,糖皮质激素被广泛用于治疗炎症性疾病及自身免疫性疾病[1],部分患者需要长期使用糖皮质激素治疗。与其他强效药物一样,长期使用糖皮质激素可引起一定的不良反应,且不良反应可能涉及全身各个系统[2]。糖皮质激素诱导性肌病(glucocorticoid-induced myopathy,GIMP)是糖皮质激素引起的机体运动系统不良反应,也是最常见的药物性肌病,其特点是无痛性肌肉无力、疲劳和萎缩。在使用糖皮质激素的人群中,GIMP的发生率为 60%,主要与氟化糖皮质激素有关[3]。GIMP可导致肌肉萎缩从而使患者的肌力减弱,活动功能受限,卧床时间延长,生活质量下降,同时也增加了跌倒、骨折及代谢功能异常等的发生风险[4]。这些不良后果都可引发一系列的社会经济问题,如增加医疗和护理费用、患者致残率和病死率,甚至可危及需要长期卧床的骨折老年患者的生命[5]。糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的病因机制复杂,而部分患者又需要长期使用糖皮质激素治疗原发病,因此,如何治疗糖皮质激素诱导性肌肉萎缩已成为目前学者关注的重点课题。目前,营养素、中草药提取物及外泌体疗法等是治疗糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的主要方法。本文就糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的治疗进展展开综述。

1 糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的相关机制

研究表明,糖皮质激素引起的肌肉萎缩主要累及快肌纤维即Ⅱ型肌纤维,尤其是Ⅱx型和Ⅱb型肌纤维,对Ⅰ型肌纤维的影响较小或无影响[6]。糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的发病机制主要是使用糖皮质激素治疗后,蛋白质分解增加、合成减少,其中泛素-蛋白酶体和溶酶体系统的激活被认为在糖皮质激素的分解代谢过程中起主要作用,而糖皮质激素主要通过上调促萎缩基因[如叉头框蛋白O(forkhead box O,FoxO)、 Atrogin-1和肌环指蛋白1]的表达来激活该蛋白水解系统[7]。此外,胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)/磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/FoxO、磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)、肿瘤坏死因子α/核因子κB/肌环指蛋白1等信号通路异常[8]也是导致肌肉萎缩的重要机制。最近的研究表明,某些miRNA可能也参与糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的发生[9]。研究糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的发病机制,以及参与其发病机制的相关信号通路、基因,对于GIMP的治疗具有重要意义。

2 糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的治疗

2.1 营养素 目前,预防肌肉萎缩的最有效干预措施是以阻力运动的形式施加机械负荷。但糖皮质激素引起的骨骼肌萎缩很容易导致患者在日常活动产生疲劳,使患者出现进行性体力活动能力下降。因此,提供足够的营养是延缓肌肉萎缩和促进肌肉力量恢复的关键[5]。 Yamamoto等[10]发现,地塞米松可以使大鼠比目鱼肌总蛋白浓度降低,而服用支链氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA)可以逆转这一作用,其机制可能是BCAA可以下调Atrogin-1 mRNA的表达。此外,地塞米松诱导的微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,MAP1LC3)-I向MAP1LC3-Ⅱ的转化可以被BCAA阻断[10]。上述研究表明,BCAA可以抑制蛋白质分解,从而改善糖皮质激素诱导性肌肉萎缩。维生素在骨骼肌代谢中发挥多种作用。有研究显示,维生素介导的抗氧化能力在糖皮质激素诱导的肌肉功能障碍中发挥积极作用,如补充维生素E能够缓解地塞米松诱导的氧化应激,从而提高肌肉性能[11]。各种矿物质在糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的作用如何目前尚未完全清楚。但Son等[12]发现,在C2C12肌管中,萝卜硫素可以逆转地塞米松上调肌生长抑制素和Atrogin-1 mRNA表达的作用,并提高成肌分化蛋白的mRNA水平,从而抑制蛋白降解;萝卜硫素还可以通过激活AKT来促进FoxO依赖性的蛋白合成,从而增加肌管直径。这提示萝卜硫素可以通过调节AKT/FoxO信号通路抑制地塞米松诱导的C2C12肌管肌肉萎缩。IGF-1和肌生长抑制素在维持骨骼肌力量方面起着至关重要的作用,而蛋白、脂肪酸、维生素和矿物质等多种营养素可以通过调节IGF-1和肌生长抑制素的活性来参与肌肉组织的蛋白代谢,从而调节蛋白合成和降解的平衡,维持肌肉力量和功能[5]。这些结果提示,不同营养素在改善糖皮质激素诱导性肌肉萎缩方面具有一定的潜力,但仍需要更多的研究来验证相关结论。

2.2 中草药提取物 现代医学研究表明,中草药提取物在治疗多种疾病方面有其独特的优势,其对糖皮质激素诱导性肌肉萎缩也具有一定的疗效。例如,Yeon等[13]发现,五味子提取物五味子甲素可以降低肌肉降解因子(如肌生长抑制素、Atrogin-1和肌环指蛋白1)的表达,并增加肌球蛋白重链的表达。体外研究表明,五味子甲素可通过调节AKT/FoxO信号通路和AKT/70S6K信号通路,降低地塞米松诱导的肌肉降解因子的表达,并促进肌球蛋白重链的合成。杨梅的黄酮类成分如槲皮素、二氢杨梅素、杨梅素及其苷类成分,因具有较高的营养价值和药用价值而受到广泛认可[14]。Chen等[15]研究发现,槲皮素对地塞米松诱导性骨骼肌萎缩具有改善作用,其可能在蛋白水平上调节B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白/B淋巴细胞瘤-2的比例,从而抑制细胞凋亡;槲皮素还可通过调节线粒体膜电位来提高C2C12骨骼肌细胞的活力,并对地塞米松干预后的C2C12骨骼肌细胞发挥抗凋亡作用和抗氧化作用。 Otsuka等[16]研究发现,槲皮素糖苷在地塞米松诱导性肌肉萎缩中发挥保护作用,这可能与槲皮素糖苷可以抑制肌生长抑制素表达有关。 Shen等[14]发现,在C2C12肌管中,杨梅醇可以缓解地塞米松诱导的肌肉萎缩和功能障碍,表现为肌球蛋白重链表达增加,Atrogin-1和肌环指蛋白1表达降低,三磷酸腺苷生成增加,线粒体含量和线粒体耗氧量增加;杨梅醇可以通过激活Sirtuin 1并使Sirtuin 去乙酰化来抑制FoxO3a的转录活性,从而减少蛋白降解;其不仅可以通过诱导自噬来促进降解蛋白的清除,而且可以通过增加过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活因子1α活性来促进线粒体的修复。由此可见,杨梅醇可以通过多种途径来缓解糖皮质激素诱导性肌肉萎缩,但其具体的作用机制还需进一步探讨。

此外,还有一些中草药及其提取物在治疗糖皮质激素诱导性肌肉萎缩方面也有一定的效果。例如,紫花野菊可以通过调节蛋白代谢平衡和线粒体功能来减轻地塞米松诱导的肌肉萎缩[17];人参皂苷 Rg3通过调节单磷酸腺苷酸活化蛋白激酶/FoxO信号通路,来减轻地塞米松诱导的肌管萎缩体外模型中的线粒体功能障碍[18];苦参碱通过抑制E3泛素连接酶来激活C2C12肌管的AKT/MTOR/FoxO信号通路,从而改善糖皮质激素诱导性骨骼肌萎缩[19];桑色素通过减轻氧化应激反应,从而有效防止糖皮质激素诱导性肌肉萎缩[20];鸢尾素可能通过抑制FoxO介导的泛素-蛋白酶体过度激活,来预防糖皮质激素诱导性肌肉萎缩等[21]。

2.3 外泌体 外泌体是由细胞分泌的直径为 40～100 nm的生物纳米级球形脂质双层囊泡[22],与细胞具有相同的拓扑结构,富含蛋白、脂类、核酸和糖缀合物。外泌体具有多种活性,包括重塑细胞外基质及向其他细胞传递信号和分子[23]。外泌体传递到受体细胞中的蛋白、代谢物和核酸可以有效地改变受体细胞的生物反应。这种外泌体介导的反应可以促进或抑制疾病的发生[24]。外泌体来源广泛,大多数细胞均可分泌外泌体,包括上皮细胞、造血干细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、肿瘤细胞等[25-26]。近年来,外泌体被广泛应用于肌肉萎缩的预防与治疗。例如,Nie等[27]发现,骨骼肌来源性外泌体可通过调节核因子κB信号通路的表达,来改善内皮细胞的功能并促进骨骼肌的血管生成。Choi等[28]发现,尽管外泌体的生物学效应机制尚未完全清楚,但由人骨骼肌成肌细胞分化而来的肌管所分泌的外泌体可以诱导体外肌细胞生成,并促进骨骼肌损伤后的肌肉再生。最近,Li等[29]发现,骨髓间充质干细胞来源性外泌体可减弱地塞米松引起肌管直径减小的作用,其对骨骼肌萎缩具有改善作用;经骨髓间充质干细胞来源性外泌体干预后,C2C12肌管中miR-486-5p的表达上调、FoxO表达下调,且miR-486-5p抑制剂可逆转骨髓间充质干细胞外泌体诱导的FoxO表达降低,而FoxO在肌肉分化和萎缩中起重要作用。动物实验研究结果显示,骨髓间充质干细胞来源性外泌体可以抑制地塞米松诱导性肌肉萎缩,而miR-486-5p抑制剂可逆转骨髓间充质干细胞来源性外泌体的保护作用[29]。这些结果表明,骨髓间充质干细胞来源性外泌体通过miR 486-5p/FoxO1轴来抑制地塞米松诱导性肌肉萎缩,这为GIMP的治疗提供了新思路。

2.4 分子药物 有学者发现,一些治疗其他疾病的分子药物对糖皮质激素诱导性肌肉萎缩也有一定改善作用。例如,exendin-4是一种在毒蜥的唾液中发现的肽,其为胰高血糖素样肽1受体激动剂,具有促胰岛素分泌和抗高血糖活性。Hong等[30]发现,exendin-4可通过胰高血糖素样肽1受体介导的蛋白激酶A和AKT信号通路来下调C2C12肌管中肌生长抑制素和肌肉萎缩因子的表达,从而改善地塞米松诱导性肌肉萎缩。曲美他嗪是一种心血管药物,其可通过调节细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢来维持细胞内环境的稳定,常用于治疗心绞痛。Wang等[31]发现,地塞米松诱导的细胞凋亡与含NLR家族Pyrin域蛋白3、Caspase-1和gasdermin D的表达上调有关,而曲美他嗪可改善地塞米松诱导的体内外肌肉细胞凋亡和肌肉萎缩。

3 小 结

糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的发生机制复杂,其不仅增加了患者摔倒、骨折等的发生风险和医疗负担,还可导致患者生活质量下降。目前,针对糖皮质激素诱导性肌肉萎缩的患者,建议其摄入优质蛋白,进行适量的有氧运动及抗阻力运动。另外,药物治疗糖皮质激素诱导性肌肉萎缩也取得了一定进展,但大多数还处于基础研究阶段,将来还需开展大量的临床实验研究探讨糖皮质激素诱导性肌肉萎缩最优的治疗方法。