基于人工智能影像组学在肝细胞癌中的研究进展

段茜婷，李荣惠，王关顺，冯再辉，詹路江（通信作者）

（1 红河州第三人民医院放射影像科 云南 个旧 661000）

（2 个旧市人民医院放射科 云南 个旧 661000）

（3 昆明医科大学第三附属医院放射科 云南 昆明 650118）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC)是一种多因素异质性疾病，在世界范围内发病率及病死率不断上升。部分原因是HCC 筛查和早期检测的局限性。对于影像图像，由于放射科医生的判断和诊断通常是多年培训、工作经验和个人解释的结合，不同医生之间诊断可能是主观的和可变的。此外，影像图像中存在着人眼无法利用的大量信息，以肝脏病变为例，虽然已经总结了一系列现象来区分良恶性病变，但许多属于灰色地带的病例往往难以确定判断。因此，能否利用人工智能技术，更大程度地利用医学影像中的信息，帮助临床做出更客观、准确的临床决策，值得重视。

影像组学作为一项新技术，可以将图像中潜在的组织病理和生理信息转化为可挖掘的高维定量图像特征。影像组学最早于2012 年Lambin 正式提出，其工作流程简单概括为：①影像数据的获取；②图像分割及靶区勾画（勾画方式有自动勾画、手动勾画及半自动结合人工勾画；靶区勾画有全肿瘤勾画法和最大层面勾画法）；③特征提取和量化（包括病灶的形状特征、肿瘤直方图强度、纹理特征：一、二阶及高阶特征、小波特征）；④数据分析及模型构建；⑤分类和预测。影像组学利用图像表征算法将医学成像，如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI)、超声或对比增强超声（contrastenhanced ultrasound，CEUS）等，转化为高维可挖掘的定量成像特征，并探索它们与临床的相关性[1]。HCC的影像组学研究对术前诊断及鉴别诊断，分期，分级及生存预后分析等方面发挥着关键作用。

1 术前诊断与鉴别诊断

在肝硬化背景上出现肝内病灶，诊断主要依靠CT增强扫描、超声、MRI 等常规影像学方法。对于肝癌病理分型、良恶性鉴别，常规的影像方法仍然会存在一定的鉴别困难。HCC 的分期和分级是决定最佳治疗和预后的关键。理论上，这取决于手术切除后肿瘤组织的组织病理学特征。细针活检是术前评估HCC 恶性的常用方法。然而，由于一些偶发的并发症，如出血和转移，虽然不是很常见，但并不完全理想。相反，无创的放射组学分析可以检测整个肿瘤组织和周围实质，这是未来评估生物侵袭性的一种潜在方法。冯忠园等[2]通过提取63例HCC 和23 例肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者的T2WI 组学特征，建立支持向量机和逻辑回归两个组学模型，认为T2WI 影像组学模型能较好地鉴别HCC 和ICC。Emily 等[3]通过对2019 年12 月1 日前发表的所有关于HCC 诊断和预后的文章进行了系统回顾，共纳入54 项研究进行分析，结果影像组学表现出良好的鉴别性能，定量图像分析作为一种非侵入性生物标志物改善HCC 诊断和管理前景。LI 等[4]探讨了动态增强磁共振成像如何通过提取药代动力学参数和影像组学来区分肝细胞癌和直肠癌肝转移，结果发现，在肝细胞癌组和直肠癌肝转移组之间，药代动力学参数肝脏灌注指数、内皮转移常数、钆浓度曲线下面积有统计学差异。此外，两组之间的17 个影像组学特征有统计学差异。张加辉等[5]应用基于支持向量机（SVM）的磁共振影像组学方法鉴别不同病理分型（肝细胞癌、胆管细胞癌、混合型肝癌）的原发性肝癌，认为该方法对原发性肝癌的不同病理分型有较高的预测价值，其中对混合型肝癌的预测准确性最高。基于MRI、超声及CT图像的影像组学特征对肝脏病灶诊断预测、治疗反应评估和预后预测。影像组学有望为肝脏疾病术前精准诊断提供新的思路。由于人工智能模型的性能高度依赖于用于训练的数据量，因此大型数据集的可用性是促进研究发展的关键。为此目的，应鼓励大型数据集的储存和共享。

2 预测微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）

我国将MVI 定义为显微镜下内皮细胞衬覆的脉管腔内看到癌细胞巢团，且悬浮癌细胞数目≥50 个时，即为MVI。MVI 可见于门静脉和肝静脉的小分支。偶尔，MVI 也可能存在于肝动脉、胆管和淋巴管中。目前，MVI 多数是通过术后的组织病理学诊断的，这可能会影响临床治疗决策。影像组学可无创的对肿瘤表型和肿瘤微环境提供重要信息，具有预测MVI 的巨大潜力。DONG 等[6]建立基于灰度超声图像的放射算法对HCC 的MVI 进行术前预测，得出其对HCC 患者术前预测MVI 有潜在价值，瘤体组学特征还有助于在MVI 阳性患者中进一步区分风险分级（M1 和M2 水平）。HE等[7]应用最小绝对收缩和LASSO 逻辑回归建立了一个Radiomics 评分模型。结果Rad 评分模型虽可以预测MVI，但并不优于现有的预测指标（甲胎蛋白、中性粒细胞和血红蛋白）。综合Rad 评分、甲胎蛋白、中性粒细胞和血红蛋白的预测诺模图则显示了更好预测能力。Yang 等[8]开发并验证基于磁共振放射组学的列线图，发现其对MVI 有较好的预测能力。包含瘤周强化、肿瘤生长类型和影像组学特征的诺谟图在训练集和验证集中显示了良好的区分度，并获得了拟合良好的校准曲线。随着研究的深入，影像组学分析在HCC 的MVI 中有望表现出更大的价值。

3 病理分级及Ki-67表达

肝细胞癌的组织学分级是一个较有价值的预后因素。核蛋白Ki-67 与细胞增殖活性相关，细胞增殖活性可能是肿瘤侵袭性的指标，并且在除G0 以外细胞周期的所有阶段表达，Ki-67 的高表达与病人死亡率相关。明确肝细胞癌组织学分级和Ki-67 表达的金标准仍是穿刺活检或术后的组织病理学检查。而影像组学可在术前以非侵入性的方法来评估Ki-67 的表达和组织学分级。许露露等[9]探讨了T2WI、DWI、ADC 图的影像组学在肝细胞癌的病理分级中的应用，结果ADC 图各纹理特征均无统计学意义，而DWI 序列的11 个纹理特征及T2WI 序列的2 个纹理特征有统计学意义的，从而得出MRI 影像组学在一定程度可区分高、中、低分化肝细胞癌。FAN等[10]探讨钆乙氧基苄基二乙烯三胺五乙酸（Gd-EOBDTPA）不同序列和不同时相的影像组学模型在预测肝细胞癌中Ki-67 表达的应用，认为基于增强磁共振成像的影像组学评分和血清甲胎蛋白水平的联合模型可在术前预测Ki-67 在HCC 的表达。有学者分析了74 例HCC 患者的术前CT 影像组学特征，认为对比、相关性和联合预测因子对Ki-67 表达有预测作用[11]。基于影像组学特征和独立临床因素的结合，本文构建的放射组学模型可更全面的预测Ki-67 在个体患者中的表达状况及肝细胞癌的病理分级。

4 疗效评估及预后预测

影像组学不仅在肝细胞癌患者术前诊断、微血管侵犯及病理分级等方面具有较好预测的效能，还能对治疗效果进行评估，并预测患者预后，以此协助临床制定合理的治疗方案。赵莹[12]提取了113 例HCC 患者的肿瘤本身及瘤周（3、5、10 mm）动脉期、门静脉期及延迟期MRI 影像组学特征，建立了7 个肿瘤MRI 影像组学模型和3 个瘤周组学模型来预测肝细胞癌经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）术后的早期疗效，最终肿瘤的增强三期联合组学模型和瘤周3 mm 影像组学模型具有较好的疗效预测能力。金志成[13]分析了136 例首次行肝动脉化疗栓塞术（TACE）肝细胞癌患者术前门静脉期CT 影像组学特征及一般临床资料，得出门脉期CT 影像组学评分模型及术前肿瘤数目、肿瘤包膜情况和血清总胆红素水平是预测病人出现首次TACE 抵抗的重要因素。CHONG[14]收集了323 例经病理证实的无大血管侵犯的并接受了肝脏切除和术前钆喷酸葡胺二钠（Gd-EOB-DTPA）磁共振成像的HCC 患者，提取肿瘤及瘤周扩张1 cm 区域影像组学特征用于建模预测早期复发（≤2年），最终瘤周组学预测模型产生了令人满意的预测性能，并获得了较好的临床净收益。

5 挑战与局限性

迄今为止，已发表的用于HCC 放射组学评估的人工智能算法都有较大的局限性，包括相对较小的输入数据集，缺乏足够大或多样化的队列来进行可靠的外部验证，以及缺乏标准化的方法或分析工具。定义基于人工智能的预测工具在前瞻性队列、汇集、大规模和多样化人群中的效用是很重要的。对于HCC 的风险预测、诊断和反应预测仍然迫切需要改进。要在临床实践中全面实施这些技术，仍然存在一些挑战，包括需要开发结构化数据收集、共享和存储的稳健方法，以及需要证明模型的可靠性和鲁棒性。

综上所述，实体瘤的空间和时间异质性一直是发展精确医学的主要障碍，侵入性针活检不能完全捕获肿瘤的空间状态。基于图像的表型，即通过医学成像对肿瘤表型进行量化，是精确医学的一个有前途的发展。影像组学作为新兴的研究方法，将生物学引入影像组学获得了越来越多的关注，并出现了不同的方法，包括基因组关联、局部微观病理图像结构和宏观组织病理学标记表达等，这已形成了一套较为完善的技术框架及理论体系，在人工智能发展的时代具有深远作用。影像组学不仅大量应用于原发性肝癌、转移性肝癌及其他肝病的诊断、疗效预测及预后评估等多个方面表现出巨大潜力。