胰高血糖素样肽-1受体激动剂类药物知多少

李鑫

皮下注射胰岛素控制血糖，是许多糖尿病患者日常的治疗方案。近来，另一种通过皮下注射的降糖药迅速成为众多糖尿病患者关注及热议的焦点。这类新型降糖药被称为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。此类药物有别于传统降糖药，在有效控制患者血糖的同时，还能帮助患者实现多重获益。

目前临床应用的GLP-1RA是基于人胰高血糖素样肽一1结构和北美毒蜥唾液多肽-4结构研究合成的药物。前者包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及贝那鲁肽；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽。截至2023年3月，我国批准上市用于治疗2型糖尿病的GLP-1RA类药物共9种，除上述提到的药物外，还有德谷胰岛素与利拉鲁肽组成的复方药物。

根据药物作用的时间长短，可将药物分为短效、长效及超长效制剂。短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽，通常需要每天进行多次皮下注射；长效制剂包括利拉鲁肽和德谷胰岛素利拉鲁肽，每天皮下注射1次即可；超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球（周制剂）及聚乙二醇洛塞那肽，每周进行1次皮下注射即可。

GLP-1RA类药物除具有显著的降糖作用外，还兼具减轻体重、降低血压、改善患者血脂等作用。国外大型研究CVOT发现，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽具有心血管保护作用，可降低伴有脑血管疾病的2型糖尿病成人患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的风险。与此同时，GLP-1RA还可减少2型糖尿病患者尿白蛋白的排泄量，为患者带来潜在的肾脏获益。GLP-1RA类药物均有不同程度的降低患者体重作用，虽然目前上市的药品尚未获得我国国家药品监督管理局用于减肥治疗的适应证，但利拉鲁肽、司美格鲁肽在美国获批了相关的适应证。

药物都是一把双刃剑，在具有良好治疗作用的同时，不可避免会产生不良反应。GLP-1RA类药物胃肠道相关不良反应较为常见，但大部分为轻症，可随应用药物时间增加逐步缓解。建议患者可从小剂量开始应用，缓慢增加用药剂量。GLP-1RA类药物通过皮下注射的方式给药，注射部位可出现红斑、皮疹，皮肤局部反应多为轻度反应。每次注射藥物时应更换针头并更换注射部位，可有效减少注射部位不良反应的发生率。不少2型糖尿病患者在阅读药物说明书时发现GLP-1RA类药物有增加胰腺炎的风险，但此类不良反应为罕见不良反应。值得注意的是单独使用GLP-1RA不会引起低血糖，但若与磺酰脲类降糖药、胰岛素等药物合用，可能会增加低血糖的风险。

应用GLP-1RA类药物是否与正在服用的其他药物发生相互作用，成为不少患者决定是否应用GLP-1RA进行治疗的忧虑。GLP-1RA类药物可抑制胃排空，当与易影响胃排空的药物合用时尤应谨慎，如苯海拉明、氯苯那敏、阿托品、东莨菪碱等。与治疗心血管方面的药物合用时，除贝那鲁肽注射液与华法林、地高辛的相互作用尚不明确外，其余已在我国上市的GLP-1RA类药物与华法林、地高辛合用均无须调整剂量。艾塞那肽注射液及其微球制剂与洛伐他汀合用时，洛伐他汀药时曲线下面积和药物峰值浓度分别降低40%和28%，且达峰时间延迟约4小时。贝那鲁肽注射液与他汀类药物合用相互作用尚不明确。其余GLP-1RA类药物与他汀类药物合用时无须调整剂量。建议应用GLP-1RA类药物的血脂异常患者可选用对他汀品种影响较小的药物。

GLP-1RA类药物为许多特殊患者提供了降糖治疗方案的新选择。多项大型研究显示，合并有失代偿性心力衰竭的患者应用利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽不会增加心力衰竭住院的风险。利司那肽、度拉糖肽可用于肝功能不全的患者且无须调整用药剂量。GLP-1RA类药物虽不可用于终末期肾病的患者，但利拉鲁肽、德谷胰岛素利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽可用于轻、中度肾功能不全的患者，且无须调整用药剂量。老年人单独使用GLP-1RA类药物不会增加低血糖的风险。美国FDA在2019年批准利拉鲁肽用于10岁以上儿童的2型糖尿病治疗，随后在2021年批准了艾塞那肽用于青少年2型糖尿病的治疗。但目前GLP-1RA类药物尚未在我国获准用于儿童2型糖尿病。妊娠及哺乳期妇女应用GLP-1RA类药物临床证据不足，不推荐妊娠和哺乳期妇女应用此类药物。慢性胰腺炎患者应慎用此类药物。此外，本类药物不可用于1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒患者。GLP-1RA类药物可导致啮齿类动物甲状腺髓样癌的发生，虽暂未发现人类有此不良反应，但仍禁用于有甲状腺髓样癌既往史及家族史的患者。

在应用药物治疗期间，患者朋友不仅需要监测自身血糖的变化，还需要关注体重的增减。合并心血管疾病的2型糖尿病患者还要监测血压、血脂、心率等指标的变化。肝、肾功能不全的患者需额外关注肝、肾功能指标。

生活方式的干预也是不可缺少的基础措施。合理膳食、适量运动、定期接受糖尿病科普教育、结合自身情况监测血糖，能为患者朋友们带来良好的收益。