乳腺癌化疗相关骨髓抑制的中西医防治研究进展*

陶 娟 胡 军 梁运升 覃勇娟 张海添△

近年来,乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势,据数据统计,2020年乳腺癌首次超过肺癌成为全球发病率最高的癌症[1],且越来越趋向年轻化[2]。乳腺癌严重威胁人类尤其是女性的健康。乳腺癌的治疗中,化疗发挥着重要的作用[3]。值得注意的是,乳腺癌化疗药物的广泛应用,虽然有效地提高了乳腺癌患者的远期生存率,但是同时也会不可避免地引起各种毒副反应。骨髓抑制就是乳腺癌化疗中最常见的毒副作用[4],不仅会影响患者的化疗进程,还会影响患者的预后、转归及生活质量。因此,防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制是保障化疗可持续进行、提高临床疗效的关键。中西医结合疗法在防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制方面取得一定的疗效,现综述如下。

1 西医方面

1.1 临床表现化疗是治疗乳腺癌的基石,但大多数化疗药物如铂类、紫杉类、氟尿嘧啶等均会引起骨髓抑制等毒副作用[5]。乳腺癌化疗相关骨髓抑制事件是乳腺恶性肿瘤疾病里需要关注的焦点,临床上常常表现为白细胞、血小板、红细胞数目的减少。目前,乳腺癌化疗相关骨髓抑制分为 0～Ⅳ度。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的乳腺癌患者极易出现感染、出血、贫血等并发症,这不仅会影响患者的生活质量,还会干扰化疗进程,甚至导致化疗终止,影响化疗疗效,缩短患者的生存期。

1.2 发生机制乳腺癌化疗相关骨髓抑制发生的确切机制尚不十分清楚。目前认为大多数化疗药物在非特异性杀伤肿瘤细胞的同时,对正常的骨髓细胞也会造成一定的影响,表现为破坏骨髓基质细胞,损伤骨髓造血微环境,从而抑制骨髓造血功能,并进一步诱导造血干细胞衰老和凋亡,使其丧失复制及自我更新的能力,最终诱发骨髓抑制[6,7]。

1.3 西医治疗

1.3.1 针对白细胞减少的治疗一般升白药物如鲨肝醇、肌苷、维生素B、利血生等对于治疗乳腺癌化疗相关白细胞轻度降低有一定作用,但疗效欠佳[8]。对于Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的治疗,临床上常用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)和重组巨噬细胞集落刺激因子(MG-CSF),两者的作用机制主要是促进造血祖细胞增殖、分化和成熟,其升白作用快,但作用时间短[9],且成本昂贵,有引起过敏、骨节酸痛和脾溶解等不良反应的风险[10]。

1.3.2 针对血小板减少的治疗目前临床上针对乳腺癌化疗相关血小板减少的西医治疗方法是使用重组人血小板生成素(rhTPO)、重组人白细胞介素-11(rhIL-11),严重时则输注血小板[11]。rhTPO、rhIL-11等这类药物的作用机制主要是通过促使骨髓内的巨核细胞成熟,进而促进血小板增殖、分化[12,13],但其起效时间较长。

1.3.3 针对红细胞减少的治疗运用红细胞生成素(EPO)治疗乳腺癌化疗相关红细胞及血红蛋白减少有一定疗效,但起效较慢,疗效欠佳。严重者则输注浓缩红细胞悬液或全血来治疗,但价格昂贵,且血源供应紧缺,长期反复输血容易引起受者的体内产生抗体及增加血源性传染性疾病感染的风险[14]。总之,针对乳腺癌化疗相关骨髓抑制,常规的西医治疗作用单一,有引起其他并发症的风险,且部分药物起效缓慢、作用时间短。因此,配合使用疗效好、不良作用少、价格低廉的防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制的药物是十分必要的。

2 中医方面

2.1 中医病因病机中医并没有关于乳腺癌化疗相关骨髓抑制的记载,根据其临床表现如面色苍白或萎黄、倦怠乏力、少气懒言、腰膝酸软、纳差等可归于“血虚、虚劳”等范畴[15-17]。乳癌者本就体虚,而化疗药物具有大热或大寒的药物毒性,其自血脉流入,一来破坏血液,二来中伤脏腑,最终伤阴损阳、耗伤气血[18]。故乳腺癌化疗相关骨髓抑制的基本病因病机主要是正气本虚,药毒侵袭,损害脏腑,耗伤气血。脾为后天之本,气血化生之源;肾为先天之本,《黄帝内经》曰:“肾生骨髓”“骨髓坚固,气血皆从”,说明肾主骨生髓,髓居骨中而化生气血。先后天之本相互资生、促进,若脾肾亏损,则“血虚”“虚劳”之病乃生。因此,乳腺癌化疗相关骨髓抑制主要与脾、肾二脏关系密切[19,20]。

2.2 中医治疗原则正如《素问·三部九候论》提出:“虚则补之”,《医宗必读·虚劳》提出: “夫人之虚,不属于气,即属于血,五脏六腑,莫能外焉。而独举脾肾也,水为万物之源,土为万物之母,二脏安和,一身皆治,百疾不生”。对于乳腺癌化疗相关骨髓抑制的患者,首先身患癌毒,复受药毒所戕,耗伤正气,脾肾虚损,气血亏虚,故目前各家针对该病公认的治疗原则是扶正补虚,尤以益气补血、补益脾肾最常见[21-23]。若兼见肝、心、肺脏之亏虚,则兼顾调补。

2.3 中医防治方法

2.3.1 经方黑逍遥散来源于《医宗己任编》,为《太平惠民和剂局方》中的逍遥散加熟地黄而成。有养血疏肝、健脾和胃、益气补血的功效。孙利平等[24]将60例乳腺癌患者随机分为2组,对照组30例采用CEF方案化疗, 治疗组30例在此基础上口服黑逍遥散。结果显示黑逍遥散能够减轻乳腺癌化疗相关骨髓抑制等方面的毒性反应, 提高患者对化疗的耐受性。龟鹿二仙汤出自《医方考》,具有益气养血、补肾生髓之功。郝素贞等[25]发现加味龟鹿二仙汤能降低白细胞、血小板、血红蛋白减少的发生率,减轻乳腺癌化疗相关骨髓抑制,减少G-CSF的使用率。归脾汤首见于《济生方》,具有益气补血、健脾养心的功效。郑雯等[26]分析归脾汤加减防治乳腺癌手术化疗后骨髓抑制的临床效果,结果发现观察组骨髓抑制发生率和骨髓抑制程度均低于对照组,观察组白细胞、血小板、血红蛋白水平均高于对照组。

2.3.2 验方经过多年的临床实践,部分医家总结出用于防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制的经验方。贾震宇等[27]报道扶正益髓方在用于防治乳腺癌术后患者化疗相关骨髓抑制的过程中,可以明显延缓骨髓抑制发生的时间,降低骨髓抑制的程度,缩短骨髓抑制恢复的时间,减少rhG-CSF的用量,改善患者的临床症状。罗明等[28]将96例乳腺癌化疗患者随机分为2组,观察组(48例)采用TEC方案化疗,对照组(48例)在此基础上加用自拟中医汤剂(组成:黄芪、当归、白术、补骨脂、益智仁、枸杞子、鹿角胶各15 g,龟甲20 g),研究分析自拟中医汤剂对乳腺癌化疗患者骨髓抑制的影响。结果发现观察组白细胞、血小板和血红蛋白下降程度均明显低于对照组。谢守泳[29]运用自拟中药汤剂(炙甘草、白芍、党参、鸡血藤、首乌、阿胶、黄精、熟地黄、黄芪、当归、白术、柴胡、茯苓、补骨脂、枸杞子、鹿角胶、牡丹皮、三七粉、花生衣各10 g)防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制,结果发现该方能够降低外周血三系(白细胞、血小板和血红蛋白)抑制的发生率。

2.3.3 外治亦有部分医家致力于运用外治防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制。有研究发现,针刺能升高白细胞计数,减少粒细胞下降发生率,改善气血亏虚表现,可以防治乳腺癌患者化疗相关骨髓抑制的不良反应[30-32]。陈丽芳等[33]研究艾灸大椎、足三里穴位防治乳腺癌术后化疗白细胞减少症的效果,结果发现艾灸升高外周血白细胞的疗效快,作用稳定持久。卢珊[34]观察温针灸对乳腺癌化疗相关毒副反应的防治情况,结果发现温针灸对乳腺癌化疗引起的中性粒细胞和白细胞的骨髓抑制具有明显的防治作用。此外,有研究发现穴位埋线、中药沐足均可以有效地防治乳腺癌化疗患者的白细胞减少情况,降低骨髓抑制发生率及G-CSF使用率[35,36]。

总之,中医以其独特的理论体系与疗效在防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制方面作出了贡献,但中医组方随意性大,中医治疗缺少规范化,中医的临床使用也缺少循证依据。希望在以后的中医防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制的研究中,能够进一步地规范研究方法及研究标准,扩大随机对照试验的样本量,用更多的多中心随机临床试验来证实其有效性。

3 结语

现今,乳腺癌已经成为了威胁广大妇女生命安全的重要因素。众所周知,乳腺癌不是一种局部性疾病,而是一种全身性疾病,手术、放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等共同构成了乳腺癌的综合治疗网,这与中医的整体观念不谋而合。全身化疗是乳腺癌综合治疗的重要环节。而骨髓抑制就是乳腺癌化疗中最常见的毒副作用,其易引起感染、贫血、出血等并发症,在降低患者生活质量的同时,也限制化疗药物的广泛应用和疗效发挥,甚至使治疗中断,降低患者的远期生存率。针对乳腺癌化疗相关骨髓抑制的治疗,西医及中医的治疗方法都各有优势和不足。

综上,对于化疗的乳腺癌患者来说,早期、及时、有效地干预可以在一定程度上缓解骨髓抑制的恶化程度。期待将来在防治乳腺癌化疗相关骨髓抑制方面能够加强中西医的合作,使患者能够拥有多样化的治疗选择。