中医药治疗骨质疏松症研究进展*

安国俊 张 起

骨质疏松症(Osteoporosis)是以骨代谢异常、骨量低下、骨微结构破坏、骨强度受损和脆性骨折风险性增高为特征的慢性骨病。随着老龄化社会的到来,骨质疏松症已经成为全球性健康问题。中国作为世界上老年人口绝对数量最多的国家,骨质疏松症的防治形势十分严峻。骨质疏松症不仅严重影响了中老年人的健康和生活质量,其对中国医疗资源以及经济都将造成巨大的压力。目前西医治疗主要有药物治疗、饮食干预、运动疗法等,药物治疗多以基础治疗药物、骨吸收抑制剂、骨形成促进剂为主。中药作为中国历史中的瑰宝,其治疗骨质疏松症具有独特优势,近年来中药针对骨质疏松症治疗的研究日益增多,尤其是在基础研究和临床治疗方面取得了非常突出的成果和经验。本文就近年来中药治疗骨质疏松症的研究进展综述如下。

1 病因病机

骨质疏松症的病位在骨骼,肾虚是发病的根本,其发生与肾、脾、肝等脏关系密切,主要为本虚标实之证,即以肾精亏虚、骨枯髓减为主,同时伴有脾虚、肝虚、血瘀的疾患[1],而年老体衰、饮食劳倦、情志失和、感受外邪为主要致病因素[2]。《素问·六节脏象论》中说:“肾者,封藏之本,精之处也,其华在发,其充在骨”。即随着年龄的增长,肾精逐渐亏虚,髓亏骨痿,骨失濡养而发生骨质疏松。《黄帝内经》记载:“肝藏血,肾藏精”。血的生化,有赖于肾中精气的气化;肾精亏损,可导致肝血不足;反之,肝血不足,亦能引起肾精亏损。因此肝虚常常是与肾虚共同出现的,肝血肾精亏虚则髓空、筋骨失养,日久形成骨质疏松症。《素问·太阴阳明论》所示:“今脾病不能为胃行其津液,四肢不得禀水谷气,气日以衰,脉道不利,筋骨肌肉,皆无气以生,故不用焉”。脾胃作为后天之本,气血生化之源,其功能减退亦造成筋骨失其濡养。最后,肝肾精血空虚日久,或因阴虚内热,或肝失疏泄,气机不畅,则脉道闭阻,气血塞滞,骨失所养,发为骨痿。

2 中药治疗现状

2.1 分型论治辨证论治是中医的精髓所在,亦是中医认识、处理疾病的基本原则。骨质疏松症的中药治疗同样遵循着这一原则。廖红玉等[3]认为肾精亏虚是骨质疏松的发病关键,其通过骨代谢标志物以及骨密度的变化比较滋补肾阴中药汤剂联合钙剂与单纯应用钙剂治疗骨质疏松症的临床疗效,结果显示通过中医辨证论治后应用中药汤剂能够有效防治肾阴虚型骨质疏松症。温经渊等[4]将骨质疏松症辨证分为肾阳虚证、肝肾阴虚证、肾阴阳两虚证、脾肾阳虚证、肾虚血瘀证、脾胃虚弱证及气滞血瘀证。郭强等[5]将156例绝经后骨质疏松症患者随机分为辨病论治组、辨证论治组以及基础治疗组,每组52例患者,其中辨证论治组即辨证分为肾阳虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、血瘀气滞4型,并分别给予相应中药汤剂联合钙剂;辨病论治组即只辨病、不辨证,入组患者均予补益肝肾的中药汤剂联合钙剂;基础治疗组则单用钙剂治疗,每组均持续治疗半年。试验结果显示辨证论治组可有效减少中医证候积分,同时提高腰椎骨密度和血清雌二醇水平,并且证实了骨质疏松症早期规范化辨证论治的必要性。郭定聪等[6]将骨质疏松症患者按照中医辨证分为肾虚型、脾肾两虚血瘀型、脾肾两虚型,探讨骨质疏松症患者中医证型分布及其与骨折的关系。结论为脾肾两虚兼血瘀型患者骨折的风险高于单纯肾虚型和脾肾两虚型。尽管临床中,针对骨质疏松症并没有形成统一的辨证分型,但由于中医理论注重整体观,以“阴平阳秘,精神乃治”为治疗目标;以辨证论治为核心,坚持同病异治、异病同治,上病下治、下病上治,寒者热之、热者寒之,虚者实之、实者虚之等基本原则,使中药在骨质疏松症治疗中辨证应用,均能收获较好的疗效[7]。

2.2 中药治疗骨质疏松症的常见分子生物机制骨重建机制保护骨骼的完整性,也使骨骼成为了钙、磷的有效存储库。骨重建包括骨吸收和骨形成,两者的变化使骨量发生动态变化。细胞信号通路在骨重建过程的各个节段均产生重要的影响。而根据临床及基础研究显示中药往往通过信号通路在骨质疏松症的治疗中起到作用。临床中研究较多的通路包括OPG/RANK/RANKL通路、Wnt/β-catenin通路、BMP/Smads以及PI3K/AKT通路、ERa-AMPK-Wnt/β-catenin通路、RANKL/OPG/TRAF6通路、Nrf2/HO-1/NF-κB通路等[8]。其中前3个通路为经典通路,RANK/RANKL信号通路通过调控破骨细胞的形成在骨重建中发挥重要作用。而OPG 通过与RANKL结合,阻断RANK与其结合,使OPG/RANK 比例保持在适当水平,以防止骨吸收过度,从而维持骨代谢平衡。因此OPG/RANK/RANKL信号通路是调节破骨细胞功能过程中极其重要的通路。Wnt/β-catenin通路、BMP/Smads 2个通路则通过对成骨细胞进行调节产生作用。其中成骨细胞中的 BMP2 / Smads信号通路通过上调转录因子核心结合蛋白和成骨细胞特异性转录因子的表达,进一步影响成骨细胞的分化[9]。而β-catenin是 Wnt/β-catenin 信号通路最关键的因子,它本身或者通过激活下游的多种因子影响成骨细胞及其相关的表达[10]。

2.3 单味中药研究单味中药治疗骨质疏松症的临床及基础研究由来已久。女贞子最早载于《神农本草经》,具有滋补肝肾、明目乌发的功效。现代临床应用表明女贞子具有治疗骨质疏松的作用。郭鱼波[11]研究将造模成功的大鼠分为模型组、阿伦膦酸钠组、女贞子水提液组、假手术组,实验结果显示女贞子水提液可以抑制去卵巢引起的大鼠体质量上升调节骨代谢,降低骨转换率;增加大鼠的骨密度,改善骨小梁的结构形态。 丹参在民间被称为“灵丹妙药”,具有祛瘀止痛、活血通经及养心静气等功效,临床上广泛用于治疗偏头痛、心悸胸闷、心绞痛等疾病。而Liu等[12]研究发现,去卵巢的大鼠口服4周丹酚酸B,大鼠的骨密度/含量和体质量显著升高;骨标志物以及IL-1β、TNF-α等炎性标志物在给药12周后呈现显著下降的趋势,而骨的生物力学稳定性则明显提高。肖方骏等[13]则通过网络药理学的方法,筛选中药丹参中主要活性成分及其相应靶点,共筛选到丹参的活性成分65个、相关靶标932个、疾病靶标3264个,中药-疾病共同作用靶标74个,进一步证实了丹参可多成分、多靶标、多系统地作用于骨质疏松症。 刘海燕[14]将通过随机对照的方式,探究在常规治疗基础上,口服碳酸钙D3片与口服中药淫羊藿提取物的疗效比较。试验结果提示口服淫羊藿提取物组的骨密度均显著高于对照组,口服淫羊藿提取物组碱性磷酸酶、血钙离子水平显著低于对照组。杜仲具有补肾助阳、补肝肾、强筋骨、祛风湿、降压、安胎等功效,而相关基础研究显示杜仲能诱导体外分离纯化培养的羊骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化增殖,同时抑制其向脂肪细胞分化,实现双向调节作用。贺自克等[15]应用杜仲水提物处理人源和鼠源骨髓间充质干细胞,并采用CCK-8法和Annexin V-FITC/PI法分别检测细胞增殖和凋亡情况,Western blot检测增殖、凋亡相关蛋白的表达,Nur77及其下游MDM2、p53相关蛋白的表达及泛素化前后的蛋白水平。实验数据显示杜仲水提物可以通过Nur77/MDM2/p53途径促进2种骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化,证实了杜仲在治疗骨质疏松症中的应用价值。贝家欣等[16]从物质基础、药理作用和临床应用等方面进行研究认为人参及其有效成分具有一定的抗骨质疏松的作用,主要是促进成骨细胞的增殖分化和抑制破骨细胞的增殖分化作用。孔蓓蓓等[17]观察到葛根能够显著改善卵巢切除、睾丸切除后大鼠的骨密度、并且能够促进骨形成。韩亚力等[18]通过临床与实验研究相结合的方法,认为骨碎补总黄酮能够有效改善骨质疏松症,其可能通过抑制Notch通路来达到疗效。桂志芳等[19]探讨紫河车对骨质疏松症的治疗效果,并以口服碳酸钙D3片及口服紫河车胶囊作对照,比较组间的疗效。其结果显示紫河车胶囊组治疗前后的碱性磷酸酶、降钙素、骨钙素等差异有统计学意义。故其对骨质疏松症有明显的治疗作用。而黄奎等[20]则将切除卵巢小鼠随机分为 4 组,包括假手术组、雌二醇组、模型组、以及补骨脂素组。4组小鼠在用药6周后通过测定血清碱性磷酸酶、雌激素、I型胶原羧基末端肽含量以及股骨生物力学测定,其结果显示除I 型胶原羧基末端肽外上述化验指标,组间差异无统计学意义。但补骨脂素组小鼠股骨的最大载荷,最大应力等力学指标优于其他组,因此说明补骨脂能有效改善患鼠骨质疏松情况。此外,仍有白藜芦、旋覆花、续断等药物,通过不同的机制均可达到较好的抗骨质疏松的效果[21-23]。

2.4 中药复方治疗补肾活血汤具有补肾壮筋、活血止痛之功效,治疗骨质疏松症疗效较好。方中熟地黄、杜仲温肾助阳益精填髓;续断、狗脊为佐以增强补肝肾、强筋骨之功;骨碎补、三七、桃仁、红花活血祛瘀。杨晓江等[24]将雌性SD大鼠随机分成中药组、雌激素组、模型组、空白对照组,其中中药组予临床验方补肾活血方进行灌胃,雌激素组予结合雌激素片溶液灌胃,模型组及空白对照组均予等体积0.9%生理盐水灌胃,每日1次。给药3个月后取材检测提示空白对照组、中药组及雌激素组的RANKL水平均较模型组低,中药组及雌激素组RANKL水平均低于空白对照组。提示补肾活血方可通过促进OPG的表达,抑制RANK、RANKL的表达,进而促进骨形成,抑制骨吸收,达到有效防治绝经后骨质疏松症的目的。身痛逐瘀汤加减源自清代王清任《医林改错》卷下的身痛逐瘀汤,其中川芎、桃仁、当归、红花等活血化瘀;五灵脂、香附等活血行气、疏肝解郁、抗炎、散瘀止痛;羌活、秦艽等解热镇痛、祛风湿、舒经脉;川牛膝、杜仲等活血通经、补益肝肾、强筋骨;地龙舒筋利血脉,黄芪补中益气,茯苓利水消肿;配以续断、骨碎补增强活血续筋、补肾强骨之功,甘草调和诸药。全方共奏活血化瘀、通痹止痛、补肾之功效。韩鹏勃等[25]将60只SD大鼠,随机分为假手术组、模型组、戊酸雌二醇组、身痛逐瘀汤加减方高、中、低剂量组。实验结果显示身痛逐瘀汤加减可能通过调节Wnt/β-catenin信号通路提高骨质疏松症大鼠的骨密度以及改善骨组织形态,从而发挥抗骨质疏松的作用。潘永苗等[26]采用补肾健脾通络汤治疗骨质疏松症患者,其通过随机数字表法分为观察组和对照组,每组65例。2组均给予益肾健骨片+钙尔奇D片,而观察组在此基础上增加补肾健脾通络汤,试验结果表明观察组在提高患者骨密度、缓解疼痛感、改善中医证候积分等方面均优于对照组。赵进东等[27]通过随机分组比较仙灵骨葆胶囊和复方补肾活血颗粒治疗骨质疏松患者的疗效,观察表明复方补肾活血颗粒治疗组的中医证候有效率为90%,疗效明显优于对照组,且差异具有统计学意义。朱静栋等[28]应用骨松强骨方治疗肾阳虚血瘀型的原发性骨质疏松症患者,并以仙灵骨葆胶囊为对照组,治疗结束后通过骨痛评分、中医临床证候评分、Berg平衡量表评分等量表进行评价,试验结果显示骨松强骨方更有效。徐秀玲等[29]将80例绝经后骨质疏松症患者随机分为治疗组和对照组,观察治疗组应用加味二仙汤治疗的临床疗效。结果显示加味二仙汤治疗绝经后骨质疏松症疗效显著,可明显降低患者ALP水平,增加E2水平,从而明显改善骨密度。王永军等[30]应用滋肾调肝法与雷洛昔芬治疗绝经后骨质疏松症的疗效进行对比,并通过骨密度及中医证候评分进行评价。结果显示,滋肾调肝法更具优势。柴仪等[31]通过将补肾活血方与钙尔奇D治疗骨质疏松症对照,结果显示治疗组均优于对照组,差异有统计学意义。因此其认为补肾活血方可明显改善老年女性骨质疏松症患者临床症状,增加骨密度含量。

2.5 中药外治法刘汉娇等[32]在口服钙剂的基础上,将中药敷脐与阿伦磷酸钠进行对照研究,以3个月为1个疗程。通过骨密度以及疼痛评分对疗效进行评价,结果显示中药敷脐治疗能有效改善绝经后骨质疏松症所致的疼痛及提高骨密度。徐家林[33]应用中医定向透药疗法改善骨质疏松症的疼痛症状,该方法通过电脉冲作用使药物中的有效成分有效地透过皮肤黏膜快速进入患部病灶。试验结果显示该方法可以有效改善骨质疏松症患者的疼痛症状。李芸佳[34]应用五行健骨操联合不同剂型的中药外治法干预老年骨质疏松症,2组均在保证骨质疏松基础药物治疗,同时安排每周连续5 d进行五行健骨操锻炼。而中药外治法中水透组将混合后的中药粉按照1∶1比例,用水调和后外敷在患者大肠俞与肾俞所形成的长方形区域,并用红外线照射30 min,隔天1次,3个月为1个疗程。酒透组用含65%乙醇的酒调和,其他治疗方式与水透组相同。试验结果显示五行健骨操联合中药外治法能够有效改善患者骨质疏松情况,且酒透组治疗起效时间短于水透组,酒透组患者满意度更高,差异有统计学意义。

3 结语

临床中多数专家治疗骨质疏松症仍以补肾法为主,兼顾调肝、祛瘀等方法。大量的临床研究表明,中医药治疗骨质疏松症,无论是单味中药、方剂、外用等方法,均能有效地改善患者的临床症状,提高患者的生活质量。中医药治疗骨质疏松具有不良反应发生率低、辨证论治针对性强、内服外用联合等特点,因此中医综合疗法治疗骨质疏松症疗效亦佳。然而目前中医药对骨质疏松症的辨证等方面尚未形成统一的标准,治疗方法各异,在今后的临床及科研工作中,应既着眼于提升治疗有效性,也要通过科学严谨的试验设计,不断加强中药治疗骨质疏松症的客观性、准确性、重复性,为中药治疗骨质疏松症提供更加科学合理的诊疗方案,充分发挥中医的独特优势。