药品上市许可持有人委托生产安全监管问题与对策

张珊，杨丹娅，郭雄伟

(河北省药品职业化检查员总队，河北 石家庄 050011)

0 引言

随着2019年新修订的《药品管理法》施行，药品上市许可持有人(简称“MAH”)制度在我国正式落地，成为国内通行的药品管理制度。MAH制度将药品生产许可和上市许可相分离，能够促进产能优化、资源集约和新药研发，不仅满足了市场经济及药品产业发展需要，还激发了市场活力，推动了我国制药行业高质量发展[1-2]。MAH制度下，持有人可以选择自行生产、委托生产或转让上市许可。其中委托生产是最能体现MAH制度红利的生产方式，其在提高制药行业经济效益的同时，也为药品监管理念带来了冲击与挑战，驱动着药品监管方式的创新和升级[3]。

文章以MAH委托生产为研究对象，围绕目前委托生产相关政策要求面临的风险与挑战展开分析与讨论，提出MAH委托生产监管的对策与建议，为建立健全MAH委托生产监管制度提供借鉴与思考。

1 MAH委托生产相关政策要求

委托生产作为MAH制度下的一种新型生产方式，需遵守国家药品管理相关政策对持有人和委托生产的要求。新修订的《药品管理法》以MAH制度为主线，专设章节明确MAH的权利、义务及责任；MAH委托生产规定双方需签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定[4]。2020年7月施行的《药品生产监督管理办法》(简称“新《办法》”)明确了MAH委托生产责任归属，规定持有人应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，指明了MAH委托生产的监管方向[5]。2020年10月，国家药品监督管理局(简称“NMPA”)发布了《药品委托生产质量协议指南》及《药品委托生产质量协议模板》，为规范MAH委托生产、确保药品质量安全、督促MAH和受托方履行药品质量保证义务提供了指导与参考[6]。2022年3月，为进一步规范对MAH的监督检查工作，NMPA组织起草了《药品上市许可持有人检查要点(征求意见稿)》[7]，对包括MAH委托生产情形在内的持有人检查工作指明了检查方向。2022年12月，NMPA发布了《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》[8]，该规定于2023年3月1日起实施，进一步明确了MAH落实药品质量主体责任的要求，并对MAH监督管理作出了规定。

自MAH制度正式落地以来，针对MAH委托生产情形的法规及规范性文件陆续出台并实施，表明我国MAH委托生产制度和政策在不断发展与完善，对MAH委托生产的监管与指导日渐规范与成熟。但委托生产作为MAH制度下的新型生产方式，仍然面临着风险与挑战。

2 MAH委托生产面临的风险与挑战

2.1 不同持有人主体质量管理水平差距大

MAH委托生产根据持有人主体类型不同，可分为：集团公司委托生产、药品生产企业委托生产、药品研发机构或无药品生产研发经验的医药公司委托生产。持有人主体类型不同，其具备的药品生产质量管理经验也不同，最终导致上市后监管风险差别较大。

2.1.1 集团公司

集团公司以资本联结为纽带，具有资金雄厚、制度完善的特点，其管理目标是实现集团的可持续发展、取得集团效益最大化[9]。因此，集团公司委托生产仅是在集团内部间实现资源优化配置，其利益最大化原则必然驱使委托生产质量风险较低。仍需注意的是，尽管集团公司委托生产中委托双方均属同一集团但仍为不同独立法人，我国对此主体委托生产与其他主体相关政策要求并无区别。

2.1.2 药品生产企业

药品生产企业具备一定的质量管理、风险防控及责任赔偿能力，其一般对委托生产品种具备生产质量管理经验，能够对受托方进行监督与指导。但不同药品生产企业委托生产往往存在双方质量体系不能有效衔接、共线生产评估不充分、信息沟通交流机制不健全等问题，需要药监部门通过监督检查予以指导规范。

2.1.3 药品研发机构或无药品生产研发经验的医药公司

药品研发机构或无药品生产研发经验的医药公司可通过申请或受让药品上市许可向药监部门申请核发药品生产许可证，获批后取得药品注册批准证明文件，成为药品上市许可持有人。此类型持有人具有以下特点：(1)对商业化规模的药品生产、质量管理、药物警戒等经验不足，可通过聘请符合法定资质要求的人员进行管理，但其监督指导作用有限；(2)各部门人员有限，导致质量体系运行不够通畅，风险防控能力下降；(3)责任赔偿能力不足，难以具备与产品风险程度、市场规模及人身损害标准等因素相匹配的责任赔偿能力；(4)对药品生产、质量管理等相关法律法规不熟悉，容易引发质量风险。因此，该类型持有人主体委托生产风险较高，药监部门应对其予以重点监管，不断强化持有人主体责任意识，提升持有人药品全生命周期的质量管理水平。

2.2 跨区域委托生产监管机制不健全

MAH委托生产根据受托方所在地不同，可分为：区域内委托生产和跨区域委托生产。根据新《办法》和NMPA制定的《药品检查管理办法(试行)》，跨区域委托生产按照属地监管原则，持有人和受托方分别由所在地的省级药监部门负责监管，需加强信息通报和监管协同，必要时持有人所在地的省级药监部门可对受托方开展延伸检查或联合检查。但由于我国区域跨度较大，仅从省级层面很难建立协调全国的跨区域检查工作机制，跨区域委托生产仍然面临着监管标准不统一、协作机制不顺畅、监管结果不能有效共享的风险与挑战。

2.3 持有人多点委托管理负担重

MAH委托生产根据受托方数量不同，可分为：单点委托生产和多点委托生产。MAH多点委托生产的原因主要包括：(1)委托品种或剂型较多，单个药品生产企业难以满足委托品种的生产需求；(2)委托品种市场需求量较大，单个药品生产企业难以满足委托品种产能需求。多点委托生产具有扩大产能、提高市场占有率的优点，但相比于单点委托也存在因受托方数量多而难以建立覆盖全部受托方的统一质量保证体系，加重持有人审核审计和指导监督的负担，增加持有人质量管理风险。同时，若MAH多点委托生产的企业所在地为不同省、自治区、直辖市，其监管同样面临着跨区域委托生产的风险与挑战。

2.4 委托生产检查制度不完善

MAH委托生产相比于自行生产风险高。一方面，MAH委托生产的药品质量风险相比于自行生产高，FDA对1994—2006年154间工厂的检查数据的统计分析结果充分证明了此结论[10]。另一方面，因委托生产导致的药品质量事件时有发生，如美国Celgene Corporation的注射用紫杉醇白蛋白曾因境外委托的生产企业不符合我国GMP要求被处以暂停进口、销售和使用[11-12]。因此开展MAH委托生产检查十分必要，而基于目前尚未出台专门针对MAH委托生产检查的规定性文件，检查实施过程仍存在问题和困难。此外MAH委托生产检查实施过程中往往因委托生产品种获批较早，没有形成《药品工艺信息表》，难以核实持有人及受托方生产的委托品种的处方工艺、质量标准与获批的一致性情况。

3 MAH委托生产监管对策与建议

3.1 开展MAH委托生产全覆盖检查，建立动态风险监管模式

我国MAH委托生产正式实施时间较短，委托生产监管经验不够丰富，持有人及受托方对委托生产相关政策了解不够到位，亟待通过加强监管督促持有人落实药品全生命周期主体责任，受托方严格履行委托生产质量协议约定职责。针对MAH委托生产，建议在全国范围内开展以品种为主线，延伸检查至受托方的全覆盖专项检查。通过专项检查，厘清各持有人委托风险等级，并以此为基础建立“动态风险”监管模式。可根据品种风险、持有人主体类型、检查风险等级等情况进行赋值评分，再根据评分结果量化风险等级，进行风险预判并确定监管频次及方式，实施动态风险监管。

3.2 探索多元化监管方式，提升精细化监管水平

MAH委托生产为药品监管带来了巨大挑战，亟需创新监管方式方法，转变监管思路理念，弥补原有监管方式的不足。第一，建议探索实施“信用监管”，针对药品生产许可人委托生产许可事项实施信用监管；第二，建议探索实施“互联网+监管”，针对MAH委托生产监督检查，以互联网为载体，以品种为主线，探索建立“委托生产药品品种档案”；第三，建议探索实施“回头看”监管，根据“回头看”结果，对MAH委托生产风险较高的委托品种开展抽样检验或飞行检查，形成有效监管闭环，保证委托生产药品质量安全。

3.3 强化跨区域委托生产监管，畅通协同监管机制

跨区域委托生产监管发挥实效必须打通桎梏跨区域监管的堵点、难点，建立运转顺畅的协同监管机制。第一，建议在国家层面上对跨区域委托生产监管进行规范与指导，在国家药品智慧监管平台增设跨区域委托生产监管系统模块，实现省际间跨区域委托生产药品品种档案、药品安全信用档案数据共享，并建立省际信息平台沟通交流模块，实行各省级药监部门跨区域监管互联互通；第二，建议跨区域委托生产检查标准化，在全国范围内建立跨区域委托生产检查员库并进行统一培训，统一检查标准和尺度，防止产生因检查标准尺度不同导致的跨区域委托生产检查不到位的问题。

3.4 完善委托生产相关规范性文件，规避委托生产风险

目前，NMPA已经出台了一系列政策文件对委托生产行为进行规范、指导及监督，但针对MAH委托生产监管尚未形成正式的规范性文件。特别是药品GMP检查作为药品监管的一种重要方式，现行《药品生产质量管理规范》中的委托生产与委托检验章节已不再适应现行法规和指南对MAH委托生产的要求。因此，建议完善MAH委托生产相关规范性文件，特别是关于委托生产的药品GMP符合性检查规范性文件，制定《药品生产质量管理规范》委托生产附录，将委托生产过程中持有人及受托方的规范性要求纳入其中，统一委托生产检查标准和尺度，更好地与新修订的《药品生产监督管理办法》中监督检查内容相衔接，促使MAH委托生产检查真正做到“有法可依”。

4 结语

MAH委托生产是能够使制药行业普遍受益的生产方式，越来越多的持有人选择委托生产来节约成本、提升市场竞争力。MAH委托生产的蓬勃发展为制药行业带来机遇的同时也为药品安全监管带来了挑战。面对药品委托生产监管新形势、新要求、新挑战，各级药监部门必须把保障人民用药安全放在首位，不断完善委托生产安全监管工作机制，不断加强委托生产配套制度建设，不断督促持有人落实药品全生命周期主体责任，不断推动我国制药行业高质量发展。