中医药治疗腺样体肥大的Meta分析及用药规律研究

程 艳 吕 林 孟 迪 刘玲辰

曲靖市中医医院，云南 曲靖 655000

腺样体肥大(adenoid hypertrophy，AH)是儿科上呼吸道感染、鼻塞、分泌性中耳炎和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的最常见原因之一。研究报道AH发病率高达34%～70%，其中6～7岁儿童发病率为9.9%～29.9%[1-2]，占耳鼻喉相关疾病住院人数的41.6%[3]，近年来发病率呈上升趋势。儿童腺样体肥大易反复发作，可严重影响患儿生长发育及身心健康。目前西医多采用白三烯受体拮抗剂、皮质类固醇激素及手术治疗，远期疗效不能确定。中医药在治疗本病时注重整体观念，辨证论治，具有疗效显著，复发率低，毒副作用小等优势[4-7]，近年来也有文献[8-9]通过Meta分析证实中医药治疗AH优于单纯西医治疗。本研究在前期基础上研究近5年的相关文献，再次对中医药治疗本病行系统评价并总结用药规律，为临床治疗提供更有力的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 ①检索库：万方、维普、知网、CBM中文数据库。②检索年限：2017年1月至2022年4月。③检索方法：采用主题词和自由词组合的检索方法。并根据不同数据库要求进行一定修改及调整。④检索词：“腺样体肥大”“鼾眠”“中药”“中西医疗法”“中西医结合”“随机”“随机对照”等。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：①研究类型：自2017年1月至2022年4月公开发表的中药复方治疗AH的随机对照试验，文献中注明随机(随机数字表、计算机随机等方法不限)，无论是否使用盲法。②研究对象：经以下标准之一确诊的AH患者：《实用小儿呼吸病学》[10]《实用耳鼻喉头颈外科学》[11]《儿童腺样体肥大中医诊疗专家共识》[12]等。患儿年龄5～18岁之间，性别、病情轻重、病程长短不限，不伴有其他疾病。③干预措施：试验组采用纯中药(不限剂型)或中西医结合或联合推拿、耳穴贴压、针刺等外治法治疗。对照组采用常规西医治疗。④结局指标：临床总有效率；主要症状积分；鼻咽侧位片A/N值；OSA-18评分比较；复发率；纳入研究只要包含以上五个结局指标中一个或以上即可。排除标准：①随机方法不正确的半随机对照试验或非随机试验；②自身前后对照，以及中药与中药比较、西药与西药比较者；③综述、动物实验、以及流行学调查相关的文献；④数据错误或文献提取不完整；⑤基线水平不一致的文献。

1.3 文献筛选及数据提取 文献筛选包括剔重、初筛、复筛三个步骤。①将检索到的文献导入NoteExpress，建立数据库，然后删除重复的文献；②由两位研究者独立阅读已获得文献的标题和摘要，根据纳入和排除标准筛选潜在相关的文献，并获得全文；③精读全文提取相关信息，剔除非随机对照试验、基线水平不一致或无法提取完整数据的文献。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane偏倚风险评估表ROB量表评价。若评价意见不统一，与第三方讨论决定。

1.5 统计学方法 Revman 5.3及Stata 16软件行Meta分析：计数资料采用优势比(OR)，计量资料采用加权均数差(WMD)分析。当P>0.1，I2≤50% 采用固定效应模型。相反，采用随机效应模型。各统计量均使用95%的可信区间。以P<0.05认为有统计学意义。发表偏倚分析使用倒漏斗图直观判断，再用Egger线性回归分析是否存在发表偏倚，若P>0.05则提示发表偏倚小，反之则表明存在一定的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究共检索出相关文献248篇(中国知网116篇，维普30篇、万方58篇，CBM44篇)，将文献导入NoteExpress，对文献剔重、初筛(阅读文献题目、摘要、全文)、复筛后，最终纳入25篇文献[13-37]。文献检索流程如图1所示。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本情况 25篇文献[13-37]均为随机对照试验，符合纳入标准。试验组与对照组的性别、年龄、病程等基线具有可比性。25篇文献共纳入患者2008例，总疗程为20天至4个月不等，随访时间为1～6个月不等，证型分布不一，常见证型有肺经蕴热证、痰瘀互结证、肺脾气虚证。详见表1。

表1 纳入文献基本情况及质量评价表

2.3 纳入文献质量评价 25篇文献均提及随机，其中17篇文献[13-14，16-18，20-22，28-36]提及采用“随机数字表法”，为“低风险偏倚”。25篇文献文献均未明确阐述分配隐匿及实施盲法，为“不清楚偏倚”。对于研究结局数据完整性，其中有2篇文献[16，21]提及有病例脱落，属“高风险偏倚”。所有研究均无选择性报道结果或其他偏倚，属“低风险偏倚”。偏倚风险比例图、评估图如图2、图3所示。

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险评估图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 25项研究均报道了临床总有效率，Meta分析示：组间有同质性(P=0.861，I2=0.0%)，采用固定效应模式分析，合并后[OR=4.14，95%CI(3.16，5.42)，P=0.000]，表明中医药治疗AH与单纯西医比较，临床总有效率存在差异，有统计学意义。结果如图4所示。

图4 临床总有效率的Meta分析图

2.4.2 主要症状积分 12项研究[13-14，19-21，24，26，30-32，35-36]报道了主要症状积分，分别为鼻塞积分、打鼾积分、张口呼吸积分，异质性检验，显示研究间存在异质性，均采用随机效应模式进行效应量合并。Meta分析结果显示差异均具有统计学意义(P<0.05)。提示中医药能有效改善AH患儿鼻塞、打鼾、张口呼吸症状。结果如图5所示。

图5 主要症状积分的Meta分析图

2.4.3 鼻咽侧位片A/N值 10项研究[13-14,20,22-23,26,30,33,36-37]报道了鼻咽侧位片A/N值，Meta分析示：组间有异质性(P=0.000，I2=86.7%)，采用随机效应模式分析，合并后[WMD=-1.08，95%CI(-1.47，-0.69)，P<0.05]。表明单纯中药或者中药联合西医与单纯西药在患儿鼻咽侧位片A/N值方面存在差异，有统计学意义。结果如图6所示。

图6 鼻咽侧位片A/N值的Meta分析图

2.4.4 OSA-18评分比较 5项研究[20，24，28，33，35]报道了OSA-18评分比较，Meta分析示：组间有较大异质性(P<0.000，I2=95.8%)，采用随机效应模型分析，合并后[MD=-1.80，95%CI(-2.92，-0.68)，P<0.05]，表明单纯中药或者中药联合西医与单纯西药在OSA-18评分比较方面存在差异，有统计学意义。结果如图7所示。

图7 OSA-18评分比较的Meta分析图

2.4.5 复发率 5项研究[19，23，31，34-35]报道了复发率，Meta分析示：组间有较大异质性(P=0.636，I2=0.0%)，采用能够效应模型分析，合并后[OR=0.24，95%CI(0.12，0.49)，P<0.05]，表明单纯中药或者中药联合西医与单纯西药在复发率比较方面存在差异，有统计学意义。结果如图8所示。

图8 复方率的Meta分析图

2.5 发表偏倚分析 基于临床总有效率进行发表偏倚分析，结果显示：各文献对应散点均在可信区间，倒漏斗图大致对称，但采用Egger线性回归P=0.003<0.05，说明临床总有效率的发表存在一定的偏倚。结果如图9、图10所示。

图9 临床总有效率的倒漏斗图

Std_EffCoef.Std.Err.tP>|t|[95% conf.Interval]slope-0.95384980.3610804-2.640.015-1.700801-0.2068982bias1.7115370.51253093.340.0030.65128642.771788

2.6 中药复方使用频次 阅读全文，删除重复的方剂后共纳入26首，纳入的26首方剂，共涉及91味中药，使用总频次为266次，其中使用频次排前5位的分别为甘草、浙贝母、夏枯草、陈皮、茯苓。结果见表2。

表2 处方中使用频次前10位中药统计表

2.7 中药复方药物类别 将91味中药根据《中药学》(第9版)[38]分类，共分为15类，频次>10的有7类。其中以清热药居多，其次是化痰止咳平喘药、补虚药、解表药、活血化瘀药。结果见表3。

表3 中药分类使用频次表

2.8 中药复方复杂网络分析 将涉及26首处方导入古今医案云平台，以边权重>5，提取治疗AH处方中核心药物组合，得到核心药物组合网络图。治疗AH核心药物网络由陈皮、半夏、茯苓、黄芩、桔梗、玄参、赤芍、川芎、牡蛎、浙贝母、夏枯草、甘草组成。结果如图11所示。

图11 中药复方治疗AH复杂网络分析图

3 讨论

腺样体又称咽扁桃体，位于鼻咽顶后壁的淋巴组织，2～6岁时增殖旺盛，10岁左右逐渐萎缩。由于反复的炎症刺激导致其病理性增生，导致鼻咽部狭窄，引起相应症状称“腺样体肥大”[39]。中医学中并无“腺样体肥大”病名记载，根据其临床表现，将本病归属于“痰核”“鼻窒”“鼾证”“颃颡”等范畴。本病多由小儿脾胃虚弱，运化水湿不利，聚津成痰，加之外感六邪，经久不愈，久病成瘀，痰瘀相互搏结咽喉而致。

本次研究对纳入25项研究行Meta分析，研究显示中医药治疗AH在临床总有效率、中医主要症状积分、鼻炎侧位片A/N值、OSA-18评分比较、复发率发面优于单纯西医治疗。但本研究也存在一定的局限性：①文献质量方面：从目前所纳入中药复方治疗AH的RCTs来看，文献质量普遍较低，25篇文献均未对随机化隐藏及盲法进行描述。②文献诊断标准方面：25篇文献诊断标准不一，其中以《实用耳鼻喉头颈外科学》[11]为主。③随访时间方面：纳入25项研究仅有5篇文献提及远期随访，随访时间为1～6月不等。随访仍然不够重视，对复方中药的远期疗效判定具有一定的限制。建议今后的RCTs试验，在研究方案设计上应该更加严谨，运用并严格执行随机化、分配隐藏、盲法的措施，并在研究报道中做详细阐述说明；参考权威可靠的诊断标准及疗效判定标准；加强随访，观察药物的远期疗效；重视不良反应的监测，详实填写不良反应事件记录表。

本研究在通过Meta分析证实中医药治疗AH有效的基础上，对纳入文献中药处方进行数据挖掘，得出治疗AH使用频次较高的中药分别为甘草、浙贝母、夏枯草、陈皮、茯苓。常用药物类别为清热药、化痰止咳平喘药、补虚药、解表药。复杂网络分析治疗AH核心药物为陈皮、半夏、茯苓、黄芩、桔梗、玄参、赤芍、川芎、牡蛎、浙贝母、夏枯草、甘草。

通过总结发现中医药治疗AH多遵循以下原则：①外感期以清热药和解表药为主。患儿外感初期以鼻塞、流涕、咽红，喉核肿赤为主要症状。此期外邪侵袭肺卫，肺失宣肃，鼻为肺之窍，故出现鼻塞、流涕症状。喉为肺之门户，故出现咽充血、喉核红肿症状。故此期多选用解表药和清热药。从上表可看出解表药多以宣通鼻窍之白芷、辛夷、苍耳子为主；清热药中多以夏枯草、赤芍、玄参、连翘为主。从药物功效分析不难发现这四味药不但可清热，还起到散结的作用。通过用药分析从侧面也反应出AH疾病外感初期，外邪以“热邪”“毒邪”为主。治疗上注重疏风散热、清热解毒。②迁延期多选用化痰止咳平喘药、活血化瘀药。AH初期迁延不愈，病久热毒之邪炼液成痰，久病见瘀，痰瘀胶结，博结于咽喉部而发本病。此期患儿多表现为鼻塞日久，夜卧不安，张口呼吸，鼾声时作，咽喉部及舌质暗红，脉细涩。从上表中可看出浙贝母为化痰平喘止咳之核心药物。从药物频次分析也得出浙贝母使用频次仅次于甘草。《药鉴》载：浙贝母，气寒，味苦辛，辛能散邪，苦能降火……治喉痹，消痈肿，消痰润肺之要药。现代研究[40]显示浙贝母中浙贝乙素和贝母碱等有效成分具有止咳、祛痰、平喘等药理作用。活血化瘀药中以川芎、莪术、三棱为主，既可活血、又可行气。治痰先治气，气行则血行，此期治疗过程中，适当配伍理气药可起事半功倍之效。因此理气药的运用也占一定比例。③缓解期多选用补虚药物。AH发病的关键病机还是肺脾不足。小儿肺常不足，易受外邪侵袭，故出现鼻塞、流涕、咽充血等症状。脾常不足，脾虚运化水湿能力下降，聚津成痰，痰邪日久累积咽喉部，而出现鼻塞加重，张口呼吸，打鼾等症状。因此此期药物选择上多选补虚药。表中也可看出补虚药物多以补肺脾为主，代表药物如甘草、白术、黄芪、党参。④虫类药物不容忽视，代表药物为牡蛎、僵蚕。牡蛎咸寒沉降，主入肝肾经，有平肝潜阳、镇静安神、化痰散结的作用。AH患儿常常因为腺样体肥大堵塞导致缺氧而表现为夜卧不安、记忆力减退症状。加用牡蛎达“一箭双雕”之效。僵蚕，味咸、辛，性平，归属肝、肺、胃经，具有息风止痉，化痰散结之效。《玉楸药解》载“僵蚕活络通经，驱风开痹”，《本草逢原》谓其“蚕之病风者也，功专祛风化痰”。⑤治“痰”贯穿整个疾病过程。从复杂网络分析得出核心药物处方为“二陈汤”加味化裁。陈皮、茯苓、半夏、甘草为二陈汤主要药物组成。本方出自于《太平惠民和局方》，既能燥湿祛有形之痰，又可健脾以绝无形之痰。从侧面也反应出AH主要以“痰”为患，处方运用时应重视化痰药物的运用。

综上，本研究证实中医药治疗AH疗效确切、肯定，优于单纯西医药治疗。在选方用药时应注重分期辨治，标本兼顾，灵活用药。