低频重复经颅磁刺激对颅脑外伤后认知功能及P300 电位的影响

翟佳佳 徐 倩 韩珍真 胡臻妮 王 梁 郭冠兰 卢红建

南通大学第二附属医院康复医学科，江苏南通 226001

颅脑外伤（traumatic brain injury，TBI）是指暴力作用于头部，引起颅骨、脑膜、脑血管和脑组织的损伤，是全球致残、致死的主要疾病之一，认知功能障碍是TBI 最常见、最持久的症状之一，严重影响患者的日常生活[1]。事件相关电位（event related potentials，ERP）是评估认知的常用指标之一，反映认知过程中大脑的神经电生理变化，P300 是ERP 中最受关注的一种内源性成分，不易受物理特性的影响[2]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创的神经调控技术。研究表明[3-5]，rTMS 能促进阿尔茨海默病患者的认知功能恢复，但针对TBI 患者的认知功能障碍研究尚少。因此，本研究针对TBI 认知功能障碍患者开展rTMS 应用效果评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年12 月至2021 年6 月江苏省南通市第一人民医院神经外科和康复医学科住院治疗的50例TBI 患者为研究对象。纳入标准：①头颅CT 或MRI 检查，证实为TBI；②年龄18～70 岁，生命体征稳定；③存在认知功能障碍，简易智能精神状态评价检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[6]评分文盲≤17 分，小学≤19 分，中学及以上≤24分；④有一定的理解和口语表达能力；⑤患者或家属签署知情同意书。排除标准：①有严重的心肺功能障碍，重要脏器功能减退或衰弱；②有严重的精神障碍，无法配合治疗；③存在运动系统疾病。根据随机数字表法，将患者分为两组，每组25 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经江苏省南通市第一人民医院伦理委员会审核批准（2015XJS055）。

1.2 治疗方法

两组均接受临床基础治疗及常规的认知功能训练，试验组在此基础上增加低频rTMS 治疗，采用武汉依瑞德公司生产的CCY-1 磁刺激仪，刺激线圈为8字型，患者取卧位或坐位，正确佩戴定位帽，首先确定静息运动阈值（rest motor threshold，rMT），刺激健侧拇指运动区皮层，刺激10 次，其中5 次可以诱发拇指外展肌诱发电位≥50 μV，该刺激的最低强度即为rMT。治疗参数：选择健侧前额叶背外侧区（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）作为靶刺激点，线圈中心紧贴于颅骨表面，频率为1 Hz，强度为80%rMT，刺激20 min，1 次/d，5 次/周，连续6 周。对照组辅以假刺激治疗，刺激线圈与患者头皮呈90°，刺激参数同试验组，患者可以听到刺激器的声音，但没有刺激作用。

1.3 观察指标

1.3.1 MMSE 评分及洛文斯顿认知评定量表（Loewenstein occupational therapy cognition assessment，LOTCA）评分 治疗前、治疗6 周后（治疗后）采用MMSE、LOTCA 评定患者的认知功能。MMSE 共有5 大项（定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力），总分30 分，得分越低提示认知障碍越严重[7]。LOTCA[8]共有7 大项（定向、视知觉、空间知觉、动作运用、视运动组织、思维操作、注意力及专注力），总分119 分，得分越低提示认知障碍越严重。

1.3.2 P300 治疗前后检测患者的P300 波幅和潜伏期。具体操作：使用润杰医疗器械有限公司的多参数生物反馈治疗仪，按照国际10/20 系统电极安置方式，记录电极放置在CZ 点，参考电极放置在一侧耳垂，前额接地线。在无噪声干扰的治疗室内操作，要求患者意识清醒及注意力集中。采取视觉“oddball”序列刺激[9]，120 幅靶刺激图片和30 幅非靶刺激图片随机出现，每幅图片呈现时间为500 ms，受试者对靶刺激作出反应，仪器自动记录结果数值。

1.3.3 不良反应 观察治疗期间不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（M）和四分位间距（Q）表示，组间比较采用Mann-Whiteney U 检验，组内比较采用Wilxcon 符号秩检验。计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后MMSE 评分比较

治疗前，两组MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力及MMSE 总分高于治疗前，试验组定向力、注意力与计算力及MMSE 总分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后MMSE 评分比较（分，）

表2 两组治疗前后MMSE 评分比较（分，）

注t1、P1 为两组治疗前比较；t2、P2 为两组治疗后比较。MMSE：简易智能精神状态评价检查量表。

2.2 两组治疗前后LOTCA 评分比较

治疗前，两组LOTCA 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组定向、视知觉、空间知觉、动作运用、视运动组织、思维操作、注意力及专注力及LOTCA 总分高于治疗前，且试验组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后LOTCA 评分比较[分，M（Q）]

2.3 两组治疗前后P300 波幅、潜伏期比较

治疗前，两组P300 波幅、潜伏期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组P300 波幅大于治疗前、潜伏期短于治疗前，且试验组P300 波幅大于对照组、潜伏期短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后P300 波幅、潜伏期比较（）

表4 两组治疗前后P300 波幅、潜伏期比较（）

注t1、P1 为两组治疗前比较；t2、P2 为两组治疗后比较。

2.4 两组不良反应情况

两组治疗过程中均未出现癫痫等不良反应。

3 讨论

TBI 后认知功能障碍的评估和治疗是脑科学界研究的热点。rTMS 是一种无创的神经调控技术，通过调控神经元电活动，改变大脑皮层的兴奋性。rTMS 的治疗机制包括促进突触可塑性的改变[10-11]、调节神经递质[12-13]、抑制促炎症细胞因子的表达[14-15]、调节局部脑血流[16-17]等。有轻度认知血管损害的患者显示出前额叶功能的选择性缺陷[18]。Corlier 等[19]研究显示，高频刺激DLPFC 后，患者的认知控制和反应速度明显提高。本研究采用1 Hz rTMS 刺激TBI 患者健侧DLPFC，结果显示试验组认知功能改善情况优于对照组，但两组MMSE 评分中记忆力、回忆能力、语言能力比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。可能原因：①记忆力、回忆能力分值小，治疗前后的得分变化空间小，差异不明显；②语言区主要是Broca 和Wernicke 区，而本研究采用rTMS 刺激健侧DLPFC，可能在一定程度上影响疗效；③本研究对象为病程0.5～3.0 个月的TBI患者，此阶段系“最佳恢复期”，非治疗性恢复会掩盖rTMS 的治疗效果。

P300 是一个综合反映认知功能的指标，包括意识、注意、知觉、思维等多个认知领域[20-24]，潜伏期反映大脑对外部刺激识别、分类、编码及提取的速度。波幅代表大脑加工刺激信息时的活跃程度。TBI 伴认知功能障碍患者，P300 潜伏期延长可作为认知障碍的一个标志[25]。多个皮质联合区及海马等脑区之间的相互联系是P300 产生的基础[26]。Wang 等[27]发现，rTMS 可以提高学习联想及记忆能力，这与海马和额叶皮层等脑区之间的联系增加有关，提示低频rTMS 改善TBI患者的认知功能，可能是rTMS 参与影响了P300 形成的神经网络。

综上，低频rTMS 能够显著改善TBI 患者的认知功能，值得临床应用推广，P300 可客观体现rTMS 对认知的改善效果。但本研究仍有一些不足，未来需要扩大样本量，延长观察时间，寻求最佳刺激方案，结合基础研究，深入探讨rTMS 作用机制。