基于脑-肠轴理论探讨针灸治疗认知障碍的机制*

王 贺 李艳丽 郭蓉霞 王思文 殷潇潇 吴国卿 王钦文**

（1）宁波大学教师教育学院，宁波 315211；2）安徽医科大学附属巢湖医院，合肥 238000；3）宁波大学医学部，宁波 315211）

认知障碍（cognitive disorder）是以认知功能持续性损伤为核心，伴随患者日常生活能力和工作能力降低、行为改变等症状的综合征。认知障碍病因多样，常见类型包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、血管性痴呆（vascular dementia，VD）等。中国认知障碍患者众多，已有研究报道，60 岁以上人群中现有轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者约3 877万，痴呆患者约1 507万［1］。随着世界人口老龄化进程的快速发展，全世界每年新增990多万痴呆患者，截至2019 年，目前世界上已有近5 000 万痴呆患者，2050 年将增加至1.52 亿例。据推算，2030 年全球用于痴呆症的费用将达到2.54 万亿美元，2050 年为9.12 万亿美元［2］，给整个社会和患者家庭带来沉重的经济负担和心理负担。AD 和VD 是痴呆的两大主要类型，65 岁以上人群中痴呆的患病率约为5%，其中AD 约占全部痴呆的50%，VD 约占20%［3］。目前用于治疗认知障碍的方法主要是药物治疗，其次有物理治疗和运动干预等，治疗效果普遍不明显。近来研究成果显示，脑-肠轴与大脑认知关系密切［4］，同时针灸用于认知障碍的治疗取得一定效果，但作用机制尚不明确。本文将从针灸干预脑-肠轴角度综述针灸治疗认知障碍的机制。

1 针灸从肠治脑的中医理论

脑-肠轴是中枢神经系统和肠道菌群之间的双向调节通道，由中枢神经系统（CNS）、自主神经系统（ANS）、下丘-垂体-肾上腺（HPA）、肠神经系统（ENS）所组成。微生物多样性减少或有益菌群丰度降低会引起肠道失调，通过脑-肠轴影响大脑功能，因此，肠道菌群被称为“第二大脑”［5］。反之，神经系统也可以调节肠道微生态平衡，脑-肠轴是二者互相影响、双向作用的基础。

中医虽没有脑肠轴的理论，但对脑肠互动的整体观念早有认识。首先，由《灵枢·经脉》中“人始生，先成精，精成而脑髓生”、《素问·六节藏象论》中“五味入口，藏于肠胃……神乃自生”以及《灵枢·五癃津液别》中“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”可知：脑髓由先天之精所化生，后天肠腑吸收水谷津液为脑髓提供营养。其次，经脉相通，足阳明胃经、手阳明大肠经、手太阳小肠经皆循行于头面部，在中医理论中，“脑为元神之府”，《灵枢·平人绝谷》曰：“神者，水谷之精气也。”阐述了“神”与“水谷”二者相互为用，间接表明肠与脑紧密联系。《医学衷中参西录》记载“心脑息息相通，其神明自湛然长醒”。中医认为，“脑为神明寄居之所，心藏神主神明”，为“五脏六腑之大主”，脑代心统神，同时“心与小肠相表里”，说明脑肠相通。《灵枢·动输》曰：“胃气上注于肺……入络脑。”也表明肠脑相通。再者，脑与肠在病理上相互影响。《伤寒论》曰：“伤寒，若吐若下后，不解……不恶寒，独语，如见鬼状。”“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血……故令喜忘。”表明肠病变可影响大脑功能。思虑过度易伤脾气，脾运化失司，水液代谢障碍，形成痰饮蒙蔽心神，发为癫狂、痫证等神志病等。古代医家运用大承气汤治疗大便不通、痞满燥实、神昏谵语的阳明腑实证，也是脑肠轴理论的体现。

2 针灸治疗认知障碍的应用

2.1 针灸治疗AD

2.1.1AD的发病机制

AD 又称老年痴呆，是一种起病隐匿的神经退行性疾病，主要表现为患者记忆力进行性减退，执行能力下降，最终导致认知、语言、人格功能障碍［6］。AD的重要病理特征包括脑萎缩、突触和神经元丢失、脑组织内由tau 蛋白异常高度磷酸化形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），活化的小胶质细胞相关的β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积形成不溶性老年斑（senile plaques，SPs），脑皮质神经细胞减少以及累及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性等［7-8］。虽然古籍中没有与AD有关的疾病名称，但目前中医学对AD 的发病机制已达成共识，认为AD 的发病机制在脑，肾虚骨髓虚为基础，痰瘀为标，这是本虚标实之证。肾虚、骨髓不足和神机丧失是AD的根本原因［9］。

2.1.2常用于AD治疗的穴位

现有研究表明，针灸对于治疗AD具有独特优势，常用于治疗AD 的针灸穴位情况汇总见表1。常用于治疗AD的主要头颈部穴位主要为“百会”、“风府”、“大椎”、“神庭”等穴位，下肢部穴位主要为“足三里”、“太溪”、“太冲”、“三阴交”等穴位，腰背部穴位主要为“肾俞”、“命门”、“膈俞”、“肝俞”等穴位，上肢部穴位主要为“内关”、“合谷”、“神门”等穴位，胸腹部穴位主要为“膻中”、“中脘”、“气海”等穴位为主［10］。

Table 1 Acupoints commonly used to treat AD表1 常用于治疗AD的针灸穴位

2.1.3基于脑-肠轴机理针灸治疗AD

针灸治疗AD的方法有针灸联合西药疗法、针灸结合中药疗法与单一针刺疗法等，并且都取得一定疗效。针灸可通过调节肠道微生物及脑-肠轴来促进肠道微生态平衡、降低Aβ 沉积、减少神经炎症反应、调节神经递质和菌群分泌物等方式防治AD［14］。

何川等［15］对注射20周AD模型大鼠电针治疗，选“百会”、“足三里”穴，治疗后AD模型大鼠迷宫平均逃逸潜伏期显著降低，乳酸杆菌和双歧杆菌丰度显著增高，大肠杆菌和脆弱双歧杆菌丰度显著降低，恢复了肠黏膜屏障功能，降低了血清中的脂多糖（LPS）水平。徐佳等［16］对雄性SAMP8 6 月龄小鼠进行针刺“百会”、“丰隆”、“太白”、“太溪”、“飞扬”穴治疗，治疗后痴呆小鼠学习能力显著提升，脑组织Aβ1-42和APP mRNA 表达均显著减少，厚壁菌门、链球菌属丰度显著降低，肠道丁酸、丙酸和醋酸含量显著增加。秦席等［17］对AD大鼠取“百会”、“肾俞”穴进行针刺+艾灸治疗，大鼠脑皮层区JAK2、STAT3、白介素（IL）-1 和IL-6 阳性细胞数比率较模型组明显下降。刘静等［18］对AD 大鼠“百会”、“肾俞”穴位针刺，治疗效果显示针灸抑制JAK/STA 炎症信号活化，减少慢性炎症反应中炎症介质的表达。

以往临床的研究揭示了针灸在治疗AD方面具有巨大潜力，同时也存在研究主要集中在动物实验，以人为被试的临床研究较少，或患者较少的问题。临床针灸研究治疗AD的研究见表2。

Table 2 Clinical study on acupuncture treatment of AD表2 临床研究治疗AD的研究

2.2 针灸治疗血管性痴呆（VD）

2.2.1VD的发病机制

VD是以脑血管病变为基础导致的认知障碍类型［20］，也是最常见的痴呆类型之一。VD通过缺血性/出血性中风或其他脑血管疾病引起的临床或亚临床脑血管损伤，对中枢神经系统造成严重、不可逆损伤的认知综合征，临床特征为神经定位障碍，伴有智力、计算、定向、情绪、记忆和行为困难［21］。

2.2.2常用于VD治疗的穴位

针灸在VD的防治与干预中发挥重要作用，根据王强等［22］对VD 的针灸选穴规律的Meta 分析，针灸治疗血管性痴呆以头部局部选穴为主结合远部配穴，以辨病与辨证相结合为原则和特色。前3位的经脉为“督脉”、“胃经”、“胆经”，主穴“百会”、“足三里”、“四神聪”、“风池”、“三阴交”穴位使用频次较多，配穴“中脘”、“太溪”、“太冲”、“内关”穴位使用较多。常用于治疗VD 的穴位见表3。

Table 3 Acupoints commonly used for VD treatment表3 常用于治疗VD的穴位

2.2.3基于脑-肠轴针灸治疗VD

针灸督脉经穴治疗VD常用的方法有：毫针针刺、灸法、针灸并用、电针、穴位埋线等。由于VD发病机制还未完全明晰，目前暂没有开发出针对VD的特效药，同时大量临床试验证明，中医在VD的防治与治疗中取得良好效果。研究显示，艾灸可以抑制促炎因子表达进而降低大脑炎症反应，促进神经再生［26］；针刺“百会”等穴位可调节肠道微生物群失衡状态，抑制外周炎性因子生成，改善血管性痴呆大鼠认知功能障碍。

陈丹凤等［27］对VD 大鼠进行针刺“百会”、“大椎”、“肾俞”、“足三里”穴，治疗组水迷宫逃避潜伏期缩短，血清中IL-1β、IL-18含量降低，肠黏膜和海马神经元损伤均轻于模型组，肠道中有害菌相对丰度减少。陈少萍等［28］对58 例VD 治疗组患者进行针灸联合药物治疗，使用电针“智三针”平刺患者“百会”、“神庭”、“本神”等穴位，治疗组hs-CRP 及Hcy 水平优于对照组，HDS 评分、MMSE 及ADL 评分优于对照组。阮静茹等［29］对VD 模型大鼠给予悬灸“关元”、“命门”、“大椎”穴治疗，治疗后VD鼠海马NF-κB P65的蛋白表达水平显著下降，促炎因子表达明显减少。临床针灸治疗VD的研究如表4。

Table 4 Clinical study on acupuncture treatment of VD表4 临床针灸治疗VD的研究

2.3 针灸治疗MCI

2.3.1MCI的发病机制

MCI 是一种以记忆力、语言、执行功能、空间、计算等认知能力下降为特征，日常生活能力和社会功能相对保留，介于正常衰老与痴呆之间的病理状态［30］。最主要的亚型为遗忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）和血管性MCI（vascular MCI，vMCI），被认为是AD和VD的前驱阶段。

2.3.2常用于MCI治疗的穴位

整理近五年针灸治疗MCI 的实验研究，发现“百会穴”、“神庭”、“太溪”等穴位经常被用于针灸治疗MCI的临床研究中。包琼南等［31］对20例遗忘性轻度认知障碍患者，进行针刺“神庭”、“百会”、“安眠”、“神门”、“太溪”穴位治疗，金媛媛等［32］对60例MCI患者针刺“四神聪”、“百会”治疗。张议元等［33］对针灸治疗轻度认知障碍处方规律的研究显示，选穴以督脉头面颈项部穴位及“五腧”、“原穴”居多，多选取“百会”、“风池”、“神庭”为主。常用于治疗MCI的穴位见表5。

Table 5 Acupoints commonly used for MCI treatment表5 常用于治疗MCI的穴位

2.3.3基于脑-肠轴针灸治疗MCI

作为AD的前驱期，MCI是非常重要的时间窗口，但有研究表明，药物并不能有效延缓MCI 发展为AD 的进程，并有许多副作用［34］。MCI 作为AD极早期的轻度损害，针灸、穴位按摩等可在标本兼治、辨证施治的基础上通过刺激体表穴位达到防病治病的目的［35］。李娜等［36］对1名轻度认知障碍患者进行针刺“百会”、“神庭”、“风府”、“四神聪”、“大椎”、“本神”、“太溪”、“悬钟”、“足三里”、“三阴交”、“脾俞”、“肾俞”穴，治疗后患者MMSE、MoCA、ADL 上升，记忆功能明显改善。张含等［37］对轻度认知障碍患者在认知康复训练基础上加用头穴针灸法，豪针针刺“百会”、“四神聪”、“神庭”、“本神”穴位；灸法取穴：“神庭”、“百会”、“神道”、“风府”、“心俞”穴位，治疗效果显示：治疗后，MoCA 与MMSE 得分均显著高于观察组。临床针灸治疗MCI的研究见表6。

Table 6 Clinical study of acupuncture treatment for MCI表6 临床针灸治疗MCI的研究

2.4 基于脑-肠轴机理对认知障碍的穴位研究

认知障碍表现为认知功能的持续受损，表现为“健忘”、“痴呆”。中医对认知障碍的认识是“病位在脑，其病机为本虚标实，本虚是脾肾亏虚，标实是痰和瘀。”风、火、痰、瘀等病邪久留，脏腑功能失调，气血运行失常，致髓海不足、神机失用，以致发生认知障碍；脾胃为气血生化之源，脾胃虚弱，气血生化无源，清阳之气不能上营于脑，脑失濡养，导致认知能力下降。

中医重视整体性、系统性治疗，针灸作为中医的瑰宝，具有安全无毒、治疗多层面、多途径、多靶点的特点，可以疏通经络、调和阴阳。近年来，许多研究报道相继证实针刺手阳明大肠经、手太阳小肠经、足阳明胃经以及腹部的穴位可以调节大脑认知功能。头部多选取“百会”、“四神聪”、“神庭”等开窍醒神，腹部多取“中脘”、“气海”、“关元”、“天枢”等益气和胃，远端多用“足三里”、“肾俞”健脾补肾，共奏安神益智、填精益髓之功效［38］。

3 针灸治疗的脑-肠轴机理

近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物群的动态变化可以影响大脑的某些生理病理过程。认知障碍的发病机制与肠-脑轴以及肠道微生物群的异常有着密切的联系，越来越多的研究表明，肠道菌群紊乱引起的肠和血脑屏障（BBB）通透性增加会增加神经退行性疾病的发生率［39-40］。这是由于肠道菌群参与记忆的形成、加工和储存［41］。肠脑轴是一个双向通信系统，整合了脑和胃肠道功能，在中枢神经系统和消化系统中起着关键作用。当中枢神经系统损伤后，通过影响肠神经系统、中枢神经系统、周围的肠壁和下丘脑轴，导致肠道菌群失调、免疫系统和中枢神经系统损伤［42-43］。由于宿主与微生物之间存在复杂的共生关系，通过肠脑轴双向信息交换影响脑功能，因此肠道神经系统被视为“第二大脑”［44］。最近越来越多的研究通过应用针灸治疗不同穴位改善肠道微生物群的多样性和有益菌群的含量，从而调节肠道微生物群，改善认知障碍［45-46］。针灸治疗认知障碍的大脑活动通过平衡肠道微生物群抑制周围和中枢神经系统炎症反应的潜在生物学机制，主要包括以下4 个主要方面。

3.1 肠屏障功能受损

肠屏障功能受损是主要的触发点。肠道屏障功能在机体和肠道微生物群之间起着重要作用，是两者共生关系的基本前提［47］。在AD 的病理过程中发现，同时出现神经炎症和肠通透性增高的特征［48］。此外，神经炎症因子如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）不仅存在于AD 患者的大脑中，还存在于AD 患者的血清中［49］。随着肠道菌群失衡和肠道通透性增加，通过向血液中释放代谢物，破坏BBB结构，进而影响和调节AD患者大脑的神经炎症反应［48-49］。研究发现，在对SAMP8 小鼠（AD 模型组小鼠）粪便样本的分析中发现，与SAMR1小鼠（对照组小鼠）相比，SAMP8小鼠肠道菌群多样性降低，细菌结构中乳酸杆菌明显减少而拟杆菌显著增加［50］。AD患者肠道菌群研究的临床数据也证实了动物研究的结果。结果显示，AD患者与健康老年人肠道菌群组成存在显著差异：非特异菌和放线菌（特别是双歧杆菌）数量明显减少，假杆菌和变形菌数量明显增加［51］。也有研究表明，在补充乳酸杆菌和双歧杆菌后，AD模型动物和MCI 患者的认知功能得到改善［52-53］。而肠道菌群的变化会改变肠道的免疫力和完整性，并进一步调节肠-脑轴［54］。

肠道屏障功能受损最直接的后果是促进肠道微生物群大量促炎代谢产物的“渗漏”，如LPS。LPS是一种促炎的神经毒性物质，肠道内LPS可通过生理屏障进入大脑，诱发神经炎症反应，导致认知功能障碍［55-57］。He等［58］研究了电针刺对AD的治疗效果。结果表明，电针刺激“百会”和“足三里”可提高乳酸杆菌和双歧杆菌的DNA 丰度，降低大肠杆菌和双歧杆菌的DNA 丰度，并通过调节肠道菌群，抑制LPS 水平来恢复D-半乳糖提高大鼠的学习记忆能力。Wang 等［46］通过对主观认知障碍的患者针灸治疗发现，与伪刺激组相比，电针刺激组治疗后大肠志贺氏菌数量明显减少，且双歧杆菌与临床疗效Z评分和蒙特利尔认知评定量表呈正相关。

有研究表明，电针刺激“百会”、“足三里”能够增加闭锁小带蛋白1（ZO-1）的表达，ZO-1 是构成紧密连接的重要成分之一，其表达上调或活性升高会促进细胞间紧密连接形成，有利于肠黏膜发挥其重要的防御屏障功能，减少有害细菌及毒素穿透肠道入血引起肠源性感染的风险，同时降低C反应蛋白（S-100β）和二胺氧化酶（DAO）的水平［58］。其中C 反应蛋白（S-100β）主要由星形胶质细胞产生，大量存在于中枢神经系统中，作为脑损伤的生物标记物，二胺氧化酶（DAO）的活性能较为准确地反映肠黏膜的完整性和损伤及增生程度。因此，恢复受损的肠道屏障在改善的认知功能中有着重要意义。

3.2 肠道代谢及炎性因子作用

尽管目前针灸治疗认知障碍与炎症因子作用机制还有待探究，但越来越多数据表明有针灸刺激具有抗炎作用，可以减轻大脑内神经炎症反应。本文整理近些针灸刺激与炎症反应相关文献，发现针灸刺激与炎症因子间存在复杂的作用关系（表7）。有研究表明，认知障碍的患者肠道微生物群失调与慢性炎症有关，慢性炎症也可以产生丰富的炎症反应物质，如Aβ、LPS 和各种微生物渗出物［59-60］，进而可以促进炎症反应发生，如TNF-α、IL-1、IL-6等多种炎症细胞因子大量释放，造成脑组织内环境紊乱，诱导长时程现象（LTP）的发生，影响突触的可塑性［61］。

Table 7 Changes in inflammatory factors associated with acupuncture stimulation in patients with cognitive impairment表7 在认知障碍患者中针灸刺激相关炎症因子的变化

杨波［62］对上海模型生物提供的8 月龄APP/PS1 双转基因雄性小鼠，针刺“百会”、“肺俞”、“脾俞”、“肾俞”、“合谷”、“足三里”和“三阴交”穴，经过治疗的AD小鼠完成水迷宫用时显著优于观察组，肠道有益菌群数量显著高于观察组，血浆中炎性因子LPS 含量显著低于观察组，海马中Aβ沉积显著低于观察组，说明针刺疗法可能通过影响APP/PS1小鼠脑海马Aβ、Tau蛋白表达，调节血清IL-1β、IL-10、TNF-α、LPS 表达，进而改善APP/PS1小鼠脑海马区的病理变化及小鼠的空间学习和记忆能力。

肠道微生物群代谢产物和相关炎症因子导致认知障碍主要与以下几个方面有关。

3.2.1小胶质细胞激活

小胶质细胞是中枢神经系统中重要的免疫细胞之一，LPS 可通过CD14/TLR4 受体复合物激活小胶质细胞。该受体复合物的下游信号转导激活toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信号通路，导致炎症细胞因子的产生，从而产生神经炎症反应［64-65］。在认知障碍的患者中，LPS和其他细菌代谢物的持续刺激使小胶质细胞处于持续的激活状态，从而导致慢性的自我强化炎症状态［66］，加速了认知损伤过程中神经元的凋亡［67］。之前的研究也证实了针灸刺激对认知功能的改善和对神经元的保护作用［68-69］，主要是从抑制神经炎症反应和调节小胶质细胞活化的角度探讨针灸刺激的作用机制［70-71］。

3.2.2Aβ过度沉积促进炎症反应

当AD 患者脑内Aβ 蛋白过度沉积时，肠道菌群可刺激大脑免疫系统对沉积的Aβ 蛋白做出炎症反应［72］。AD 患者脑内Aβ 蛋白异常沉积能够诱导内质网应激，激活NF-κB通路，促进小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，并产生IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子，最终诱发神经炎症［73-74］。Cai 等［75］研究显示，电针“肾经原穴”可减轻5XFAD 小鼠神经炎症和APP 蛋白水平，进而降低Aβ 蛋白过度沉积。

3.2.3认知障碍患者几种主要的肠道细菌改变

双歧杆菌的减少可能会增加人体认知功能障碍的风险，降低人体的抗炎能力［76］。Jiang 等［63］表明，由于AD患者肠道内乳酸杆菌和双歧杆菌数量下降，肠道炎症、外周炎症和大脑神经炎症的风险增加，增加双歧杆菌可以减轻AD 患者的认知障碍［54，77］。这可能是由于肠道菌群在肠道中进行一系列复杂的代谢活动，许多厌氧性肠道微生物，如乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌等，通过发酵膳食纤维生成如丁酸、乙酸和丙酸等短链脂肪酸（SCFAs）等参与机体的炎性反应。SCFAs 通过降低肠道炎症反应和增强胃肠动力对人的健康具有积极作用［78］。当认知障碍的患者肠道菌群改变时，SCFA 减少提高了小鼠的腔内氧浓度，兼性厌氧菌的扩增血液和海马中LPS的浓度降低。He等［58］表明，电针刺激“百会”和“足三里”可提高乳酸杆菌和双歧杆菌DNA 丰度，降低血液和海马中脂多糖浓度，可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路从而提高AD 大鼠模型的空间学习与记忆功能。Wang等［46］也表明，主观认知下降的患者经电针治疗后双歧杆菌与临床疗效Z评分和蒙特利尔认知评定量表呈正相关。与SAMR1 小鼠（正常对照组）相比，SAMP8小鼠（AD模型组）肠道菌群多样性降低，细菌结构中乳酸杆菌明显减少［50，79］；但通过摄入乳酸杆菌可以改善老年小鼠的生理功能和认知能力［80］。这可能是由于乳酸杆菌可以减轻由肠道菌群改变所造成的肠道和大脑炎性反应，降低海马神经元损伤的发生，提高小鼠认知的功能［81］。He等［58］研究了电针刺激可以提高AD 大鼠模型肠道内的乳酸杆菌，从而达到治疗AD的作用。志贺杆菌是一种条件致病菌，与促炎状态有关［82］。研究表明，认知障碍和脑淀粉样变性患者的粪便中促炎志贺杆丰度较高［40］。Wang 等［46］认为，针灸提高主观认知障碍患者的记忆力可能是通过改变肠道微生物组的结构，特别是通过减少志贺杆菌的丰度，从而改善主观认知障碍患者的症状和体征。Wang等［46］对主观认知衰退的患者应用电针刺激24 次，发现与伪刺激组相比较，电针刺激组治疗后志贺氏杆菌数量减少。研究发现，VD模型组大鼠脱硫弧菌相对丰度增多［27］，AD患者中脱硫弧菌也明显增多［83］。这可能是由于脱硫性弧菌通过SCFAs 降低肠道内皮的完整性，促进小胶质细胞的成熟［84］。陈丹凤等［27］研究发现，与VD 大鼠模型组相比，“百会”、“大椎”、“肾俞”、“足三里”电针30 min的VD大鼠脑肠共治电针组的脱硫弧菌属等有害菌的相对丰度下调。AD大鼠模型中厚壁杆菌的相对丰度逐渐增高［85］，VD的大鼠模型中也发现类似的结果［27］。肠道菌群的组成发生变化，这表明厚壁杆菌可能是认知障碍的一个潜在风险因素。VD大鼠模型中拟杆菌减少［56］，拟杆菌是一种产丁酸相关的厌氧菌，丁酸、乙酸和丙酸等SCFAs 对机体具有有益作用［78］。

综上所述，通过恢复肠道菌群的平衡或增加有益菌群的数量，可以在一定程度上控制认知障碍患者大脑的神经炎症反应。针灸刺激通过平衡肠道微生物群，可以有效地抑制外周炎症反应，进而对海马的神经炎症反应起到控制作用，从而保护神经元和认知功能。

3.3 肠道菌群对脑源性神经营养因子的调节作用

Aβ 的沉积被认为是导致AD 突触功能障碍和认知障碍的主要原因。有证据表明，Aβ 主要通过降低cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）来减少脑源性神经营养因子（BDNF）［86］。BDNF 具有神经营养、神经保护和有益认知的特性，大脑或血清中的BDNF水平被认为是评价认知功能的一个标志信号［87］。AD模型大鼠的空间认知能力表现较弱，突触可塑性受到抑制。益生菌治疗改善了AD大鼠的迷宫导航能力，证明了益生菌对模型动物突触可塑性的积极影响，而肠道菌群失调导致海马和大脑皮层BDNF的表达减少，并影响海马突触可塑性和认知功能［88］。还有研究表明，通过益生菌提高丁酸盐等SCFAs的含量，可引起海马内BDNF的增加和促炎细胞因子浓度的降低，从而改善学习和记忆［89］。Distrutti 等［90］表明，在益生菌恢复老年大鼠受损突触可塑性的同时，小神经胶质细胞活化的标记物减少，而BDNF 和突触素的表达则有所增加。Bercik 等［91-92］报告称，长双歧杆菌能使行为和 BDNF 的mRNA 恢复正常；反过来BDNF 又能增强和维持突触可塑性诱导［93］。针灸“百会穴”治疗缺血性记忆障碍大鼠的行为学研究表明，针刺“百会穴”能显著提高大鼠的学习记忆能力，其机制可能与上调BDNF和TrkB表达有关［94］。

3.4 脑-肠轴的相互作用

脑-肠轴是平衡肠道微生物群抑制周围和中枢神经系统炎症反应的核心途径。一方面，肠道微生物群可以通过脂多糖激活肠道迷走神经表面TLR4［95］以及5-羟色胺（5-HT）激活肠道迷走神经表面的5-HT受体3［96］来调节迷走神经的信息传递，诱导长时程增强作用，影响突触的可塑性［61］。另一方面，随着肠道屏障功能的损害，肠道微生物群代谢产物的外渗将通过循环系统诱发或加重脑神经炎［97］。

4 展 望

综上所述，脑-肠轴关系密切并相互作用。最早在《黄帝内经》中，古人就已经认识到肠胃与大脑的关系。随着现代医学的发展，人们逐步建立了“脑-肠轴”理论。针灸干预脑-肠轴主要通过调节血脑屏障、HPA 轴、微生物群代谢物、免疫调节等方式改善认知障碍患者的临床症状，针灸是一种多方面的整体调理手段，对机体的调节具有整体性。目前的研究结果表明，“百会”穴和“足三里”穴联合使用的效果优于单独使用“百会”穴或“足三里”穴。中医理论认为，穴位配合是提高针灸临床疗效不可或缺的手段。“百会”穴是治疗神经精神疾病最常用的穴位，而“足三里”穴是治疗胃肠道疾病最常用的穴位。研究表明，针刺“足三里”穴具有保护大鼠肠道屏障和调节肠道微生物群的作用。因此，有必要几种穴位联合起来共同治疗。

针刺根据中医脑肠互动理论，以局部选穴配合远端取穴的原则治疗认知障碍，头部多选取“百会”、“四神聪”、“神庭”等穴，腹部多取“关元”、“中脘”、“气海”等穴，远端多用“足三里”、“太溪”、“三阴交”等穴。基于“脑-肠轴”理论针刺治疗认知障碍是中西医学融合的结果，增加了认知障碍治疗和预后的新思路。但目前认知障碍发病机制的研究尚存在不足：首先，大量的研究成果以动物为被试，关于认知障碍患者的临床试验成果有限；其次，在临床研究中，许多研究被试量较少；同时，针灸治疗认知障碍的临床研究中，存在治疗效果因果关系不明确的问题。期望今后的机制研究能够根据认知障碍患者肠道菌群的差异对比，依据差异的不同尽可能建立相对统一的标准；同时，结合“脑-肠轴”理论和认知障碍患者临床症状，以调控肠道菌群的生态正常为目标，为认知障碍患者临床治疗提供新思路。