小儿消化性溃疡治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平变化及对预后的影响

蔡 丽 ，杨华英 ，程建红 ，曹 佳 ，魏 娜

（1）自贡市妇幼保健院儿科，四川 自贡 643010;2）三六三医院消化内科，四川 成都 610041）

小儿消化性溃疡发病率逐年上升，其中约有75%消化性溃疡为幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染，且具有发病迅速、病情进展快等特点[1]。临床常采用奥美拉唑三联疗法治疗，可缓解临床症状，但单纯用药可能存在一定用药局限性，通常依据临床医师经验、胃镜检查结果判断治疗效果，但患儿对胃镜检查耐受性较差，且依靠经验判断存在一定误诊率[2]。因而需寻求可靠指标预判治疗效果有助于改善患儿预后。血小板活化与消化性溃疡发生发展有关，同时消化性溃疡慢性炎症反应可改变血小板形态参数，可能作为检测消化性溃疡是否活动的有效指标[3]。由此推测血小板活化可为消化性溃疡药物治疗提供新方向。研究表明：6-酮前列腺素（6-keto-prostaglandin F1α，6-Keto-PGF1α）/血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）失衡与血小板活化状态有关，并可参与组织损伤修复、炎症反应过程[4]。消化性溃疡发生后转化生长因子α（transforming growth factor α，TGF-α）水平改变，可促使胃酸分泌增多，刺激炎性因子表达，促进病情进展[5-6]。目前6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 与消化性溃疡患儿预后相关研究报道较少，因此，本研究尝试探讨小儿消化性溃疡治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平变化，并分析其对预后的预测价值，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2022 年6 月自贡市妇幼保健院收治的消化性溃疡患儿108 例为研究对象，其中男63 例，女45 例，年龄3～12 岁，平均（8.21±1.57）岁，病程2～10 月，平均（5.93±1.16）月，溃疡直径0.60～3.06cm，平均（1.83±0.41）cm。疾病类型：十二指肠溃疡36 例，胃溃疡60 例，复合型溃疡12 例；Hp 阳性[7]：否61 例，是47 例；溃疡分期：非活动期66 例，活动期42 例。本研究经自贡市妇幼保健院伦理委员会批准，监护人知情且签署同意书。纳入标准：符合小儿消化性溃疡诊断标准[8]，且经胃镜证实；近1 个月内未接受相关治疗；初诊者；伴有上腹部疼痛、腹胀等临床症状者；入组前未接受止血治疗者。排除标准：过敏体质者；近3 个月内有抑酸剂使用史者；伴有溃疡出血、幽门梗阻等并发症者；其他原因所致上消化道出血者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 研究对象予以奥美拉唑三联疗法治疗，口服奥美拉唑肠溶胶囊（天津君安生物制药有限公司，国药准字H20184020，规格：20 mg），0.8 mg/（kg·d），1 次/d；口服阿莫西林胶囊（西南药业股份有限公司，国药准字H20083608，规格：0.25 g），50 mg/（kg·d），1 次/d；口服克拉霉素胶囊（安徽仁和药业有限公司，国药准字H20103016，规格：0.125 g），10 mg/（kg·d），1 次/d，共治疗6 周。治疗6 周后评估临床疗效[9]：依据溃疡病灶及其周围炎症是否消失进行判定，痊愈：完全消失；显效：病灶完全消失，但炎症存在；有效：病灶面积缩小 ＞ 50%；无效：不符合上述标准。依据临床疗效分为预后良好组、预后不良组。痊愈、显效、有效纳入预后良好组，无效纳入预后不良组。

1.2.2 检测血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2水平 分别在治疗前、治疗6 周后采集2 组空腹外周静脉血5 mL，3 500 r/min，离心10 min（离心半径10 cm）分离血清，采用ELISA 法检测血清6-Keto-PGF1α、TXB2 水平（北京中杉金桥生物公司），采用放射免疫分析法检测血清TGF-α 水平（北京百奥莱博科技有限公司），并计算治疗前后血清指标差值。

1.3 观察指标

（1）比较2 组治疗前、治疗6 周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平并计算治疗前后差值；（2）分析治疗前后血清指标差值与预后相关性，及其对预后预测价值；（3）观察不同血清指标水平者预后不良发生危险度。

1.4 统计学处理

采用SPSS25.0 软件进行统计学分析，计量资料以（）表示，2 组间比较采用独立样本t检验或校正t检验；计数资料以n（%）表示，2 组间比较采用χ2检验或校正χ2检验；偏回归分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值与预后相关性；采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）分析血清指标对预后不良发生危险度的影响；绘制受试者工作特征曲线（ROC）并计算ROC 下面积（AUC），不同方案间的AUC 比较采用DeLong 检验，AUC ＞ 0.9 定义为预测效能较高，0.71≤AUC≤0.9 定义为具有一定预测效能，0.5≤AUC ＜ 0.71 定义为预测效能较低；依据血清指标变化差值进行Logistic 二元回归拟合，返回预测概率Logit（P）作为独立检验变量进行联合预测，以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床资料

2 组年龄、性别、病程、疾病类型比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；2 组Hp 阳性、溃疡直径、溃疡分期比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2 组临床资料比较[n（%）/（）]Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups [n（%）/（）]

表1 2 组临床资料比较[n（%）/（）]Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups [n（%）/（）]

*P ＜ 0.05。

2.2 2 组治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGFα、TXB2 水平及变化差值

预后不良组治疗6 周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α 水平高于预后良好组，TXB2 水平低于预后良好组（P＜ 0.05）；预后不良组治疗前与治疗6周后血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值小于预后良好组（P＜ 0.05），见表2。

表2 2 组治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平及变化差值比较（）Tab.2 Comparison of serum levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and their differences between the two groups during treatment（）

表2 2 组治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平及变化差值比较（）Tab.2 Comparison of serum levels of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and their differences between the two groups during treatment（）

*P ＜ 0.05。

2.3 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值与预后的关系

Logistic 回归分析，在校正Hp 阳性、溃疡直径、溃疡分期等其他因素前后，血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值均与预后独立相关（P＜ 0.05），见表3。

表3 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值与预后的关系Tab.3 Relationship between the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 and prognosis

2.4 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值预测预后价值

以预后不良组为阳性样本，预后良好组为阴性样本，绘制ROC 曲线，结果显示，血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值预测预后的AUC 分别为0.786（95%CI：0.696-0.859）、0.834（95%CI：0.750～0.898）、0.742（95%CI：0.649-0.821），见表4、图1。

图1 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值预测预后价值Fig.1 Prognostic value of the difference of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2

表4 血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值预测预后价值Tab.4 Prognostic value of serum difference of 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2

2.5 以最佳截断值为界分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 对预后的影响

根据2.4 获取的血清6-Keto-PGF1α、TGFα、TXB2 变化差值的最佳截断值以二分位法分为阳性（≤最佳截断值）与阴性（＞ 最佳截断值）。血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 差值阳性患者预后不良风险是阴性患者的5.804 倍、4.014 倍、3.241 倍，见表5。

表5 以最佳截断值为界分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 对预后的影响Tab.5 The effects of serum 6-Keto-PGF1α，TGF-α and TXB2 on prognosis were analyzed with the optimal cut-off value as the boundary

2.6 联合预测预后价值

根据2.4、2.5 的结果，将血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值进行Logistic二元回归拟合，返回预测概率Logit（P）作为独立检验变量，获取联合预测的AUC 为0.902（95%CI：0.830～0.951），敏感度为86.36%，特异度为90.70%，预测价值优于3 者单独预测，见图2。

图2 联合预测预后价值Fig.2 Combined prognostic value

3 讨论

消化性溃疡发病机制与胃十二指肠自身易感性、免疫调节功能紊乱、胃酸分泌过多、胃黏膜保护功能降低、新生血管形成等有关，Hp 感染可促进炎性介质释放，引起胃黏膜局部炎性反应，干扰生长抑素、胃泌素分泌，诱发溃疡，而小儿消化性溃疡可危害胃肠道消化系统发育，引发营养不良[10-12]。

TGF-α 与表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路共同促进胃肠道黏膜上皮黏膜损伤修复，可促进溃疡愈合，其水平降低可刺激肠壁细胞、胃壁细胞，促使胃酸分泌过量，导致溃疡面形成[13]。黏膜损伤时TGFα 分泌量增加，促进分化表皮细胞迁移至肉芽组织，抑制黏膜腺体生成[14]。本研究结果显示，预后不良组治疗后血清TGF-α 水平高于预后良好组，且变化差值小于预后良好组，提示治疗期间TGF-α 水平异常变化与消化性溃疡患儿预后不良密切相关。TGF-α 具有促有丝分裂作用，可促进胃黏膜上皮细胞迁移，抑制胃酸分泌，并可调节花生四烯酸代谢，增加前列腺素E2生成量，减轻黏膜损伤[15]。由此推测预后不良者溃疡损伤较为严重，可促使机体反应性产生TGF-α，TGFα 水平升高可激发其保护机制。前列环素可抑制血小板聚集，刺激黏液、碳酸氢盐分泌，增加黏膜血流，6-Keto-PGF1α 属于前列环素，其水平降低可增加胃酸含量，引起血管内凝血、胃肠道血液循环障碍，造成胃黏膜损伤[16-18]。TXB2 可诱发血小板聚集，促使血管内微血栓形成，正常情况下6-Keto-PGF1α、TXB2 处于动态平衡，可维持血液处于正常状态[19-20]。由于血小板活化与溃疡严重程度有关，推测TXB2 与6-Keto-PGF1α 可能作为判断小儿消化性溃疡病情进展的潜在指标。既往研究表明消化性溃疡急性出血患儿经药物治疗后血清6-Keto-PGF1α 水平降低，而血清TXB2 水平升高[21]。本研究中消化性溃疡患儿治疗期间血清6-Keto-PGF1α 水平降低，TXB2 水平升高，与上述研究结果相似，但本研究还发现预后不良组治疗后血清6-Keto-PGF1α水平高于预后良好组，TXB2 水平低于预后良好组，且其变化差值小于预后良好组，提示6-Keto-PGF1α/TXB2 失衡可能与小儿消化性溃疡预后不良有关。分析原因可能为消化性溃疡预后不良者血小板异常活化，促使体内6-Keto-PGF1α 生成量升高，破坏6-Keto-PGF1α/TXB2 平衡，加重血小板功能亢进，促使血小板释放大量炎性因子，引起肠系膜血管内皮损伤，进而加重病情严重程度。本研究尝试性分析血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值与预后相关性，结果显示血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值与预后独立相关，且各血清指标变化差值阳性者预后不良发生风险较高，提示治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平变化可能作为预判预后不良的潜在指标。

既往研究表明：TGF-α 水平变化异常可参与多种疾病转归过程，还可能作为评估预后潜在指标[22-24]。溃疡常伴有血液高凝状态，血液流变性异常，血小板功能较为亢进，可促使血小板释放更多炎性因子，加重肠道炎性反应，其与肠道黏膜损伤形成恶性循环，促使消化性溃疡病情恶化，造成预后不良，血小板活化相关指标可能反映溃疡炎性损伤程度，并可能用于评估溃疡病情进展[25-27]。由此推测血清6-Keto-PGF1α、TGFα、TXB2 水平变化可能作为小儿消化性溃疡预后预测的潜在指标，为验证上述推测，本研究初步分析治疗期间血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 水平变化对预后的预测价值，结果发现血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 变化差值联合预测预后的AUC 大于单独指标预测，提示血清6-Keto-PGF1α、TGF-α、TXB2 对小儿消化性溃疡预后不良具有一定预测价值。

综上所述，消化性溃疡预后不良患儿血清6-Keto-PGF1α、TGF-α 水平升高，而血清TXB2水平降低，其均与预后不良独立相关，联合检测其水平变化对小儿消化性溃疡预后不良具有潜在预测价值，可为临床治疗提供科学依据。