醋酸亮丙瑞林对特发性中枢性性早熟女童血清IGF-1、IGFBP-3 水平的影响

王显敏 陈云鸿★ 曾钰 曹宇

中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是指下丘脑-垂体-性腺轴提前发动造成性腺器官发育，第二性征提前出现，女童发病率更高［1］。除第二性征提前出现外，ICPP 可致身高线性增长提前，成年身高低于遗传身高。ICPP 的治疗目标是抑制第二性征进展程度与速度，延缓骨龄，并对潜在病因进行控制［2］。醋酸甲地孕酮是一种孕激素类药物，其主要通过抑制垂体性腺激素释放，下调性激素水平，进而消退异常性征，是临床治疗女童性早熟的常用药物，但其延缓骨骼成熟的作用有限。醋酸亮丙瑞林可促进释放黄体生成素，且同样具有抑制垂体释放性腺激素的功效，可阻断下丘脑-垂体-性腺轴，调节性激素水平，同时延缓骨骺闭合［3］。本研究采用醋酸甲地孕酮片与注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗ICPP 女童，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年4月至2022年4月自贡市第四人民医院326 例ICPP 女童，采用随机数字表法分为观察组和对照组各163 例。纳入标准：符合ICPP 诊断标准［4］；发病年龄不超过8岁；骨龄超出生理年龄1年或以上；血清性激素、促性腺激素达青春期水平；超声检查提示子宫单侧或双侧附件体积增大，卵巢可见多个直径4 mm 以上卵泡；患儿监护人知情同意。排除标准：合并重要脏器功能异常；患中枢神经系统肿瘤；不遵医嘱、治疗期间换药、自行放弃、随访失联。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究已通过院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较［（），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（），n（%）］

表1 两组一般资料比较［（），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（），n（%）］

1.2 治疗方法

对照组予以醋酸甲地孕酮片（上海信谊天平药业；H31020975），2 mg/次口服，3 次/d。观察组在对照组基础上予以注射用醋酸亮丙瑞林微球（武田药品工业株式会社；H20100001）皮下注射，初始剂量90 μg/kg，1 次/月，3 个月后观察患儿反应调整剂量至60～80 μg/kg。疗程均为6个月。

1.3 身高及骨龄检查

采用同一墙尺进行身高测量。拍摄X 线片，采用Greulich-Pyle 图谱法［5］判断骨龄，计算骨龄（bone age，BA）/年龄（chronological age，CA）。采用Bayley-Pinneau法［6］进行成年终身高预测。

1.4 乳房发育情况［7］

乳房发育Tanner 分期：Ⅰ期：幼儿型乳房；Ⅱ期：有乳核且乳核可触及，乳头与乳晕略微增大并略突出；Ⅲ期：较Ⅱ期乳头和乳晕进一步增大及突出；Ⅳ期：乳头和乳晕基本成型且乳房呈半圆状。

1.5 血清学指标

分别于治疗前、治疗6 个月后，抽取两组空腹肘静脉血4 mL，室温自然凝集30 min 后，3 000 r/min 离心10 min（离心半径10 cm）分离血清。采用放射免疫法检测血清黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌激素（estradiol，E2）、促卵泡成熟素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平，采用化学发光免疫法测定胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、类胰岛素生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平。

1.6 B 超检测

采用GE Logiq E9 超声诊断仪（7～12 MHz 高频线阵探头），测量子宫的长轴、横轴和前后径，采用椭球体公式（长×宽×高×0.523）计算子宫体积；在长轴、短轴和厚度三个面向进行测量，采用椭球体公式计算卵巢体积；找到卵巢中最大的卵泡，测量其最大径即为卵泡直径。

1.7 疗效评估［8］

控制：阴毛停止生长、阴道分泌物消失、乳房大小恢复至青春前期，骨龄符合和生理年龄，LH＜2.5 IU/L，FSH＜5 IU/L，激发试验LH/FSH＜0.6，B 超检测卵巢容积＜1 mL；改善：阴毛生长缓慢，阴道出血、阴道分泌物消失，乳房缩小，骨龄增长与身高相对生长速度接近，LH＜2.5 IU/L，FSH＜5 IU/L，激发试验LH/FSH≤1，B 超检测卵巢容积1～2 mL；无效：阴毛继续生长，外生殖器、乳房无明显变化，骨龄增长速度/身高相对年龄增长速度＞1，LH≥2.5 IU/L，FSH≥5 IU/L，激发试验LH/FSH≥1，B 超提示子宫、卵巢容积继续增长。总有效率=［（控制例数+改善例数）/总例数］×100%。

1.8 不良反应

观察两组胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻等）、头晕等不良反应情况。

1.9 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件分析数据，计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 两组治疗前后骨龄及成年预测终身高比较

两组BA/CA 均较治疗前减小，且观察组小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；成年预测终身高均较治疗前增加，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后骨龄及成年预测终身高比较（）Table 3 Comparison of bone age and adult predicted final height before and after treatment between the two groups（）

表3 两组治疗前后骨龄及成年预测终身高比较（）Table 3 Comparison of bone age and adult predicted final height before and after treatment between the two groups（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组乳房发育情况比较

治疗后观察组乳房发育Tanner 分期Ⅱ期、Ⅲ期占比低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组乳房发育情况比较［n（%）］Table 4 Comparison of breast development between the two groups［n（%）］

2.4 两组治疗前后血清性激素水平比较

治疗6 个月后，两组LH、FSH、E2 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清性激素水平比较（）Table 5 Comparison of serum sex hormones levels before and after treatment between the two groups（）

表5 两组治疗前后血清性激素水平比较（）Table 5 Comparison of serum sex hormones levels before and after treatment between the two groups（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 两组治疗前后B 超检查结果比较

治疗6 个月后，两组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径均较治疗前减小，且观察组小于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后B 超检查结果比较（）Table 6 Comparison of B-ultrasound examination results before and after treatment between the two groups（）

表6 两组治疗前后B 超检查结果比较（）Table 6 Comparison of B-ultrasound examination results before and after treatment between the two groups（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.6 两组治疗前后血清IGF-1、IGFBP-3 水平比较

两组血清IGF-1、IGFBP-3 水平均较治疗前降低，且治疗后观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表7。

表7 两组治疗前后血清IGF-1、IGFBP-3 水平比较（）Table 7 Comparison of serum IGF-1 and IGFBP-3 levels between the two groups before and after treatment（）

表7 两组治疗前后血清IGF-1、IGFBP-3 水平比较（）Table 7 Comparison of serum IGF-1 and IGFBP-3 levels between the two groups before and after treatment（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.7 两组治疗期间不良反应比较

治疗期间，观察组15 例胃肠道反应，11 例头晕，总发生率为15.95%，对照组9 例胃肠道症状，9 例头晕，总发生率为11.04%，两组比较差异无统计学意义（χ2=1.682，P=0.195）。

3 讨论

ICPP 治疗目的是改善早熟症状，抑制第二性征进一步发展，其次是改善患儿终年身高。醋酸甲地孕酮可抑制垂体促性腺激素的释放，抑制卵泡成熟，进而抑制排卵，具有治疗中枢性性早熟的作用［9-12］。但据报道，醋酸甲地孕酮对患儿的最终身高并无明显改善作用［13］。

目前认为，GnRH 是治疗ICPP 的最有效药物之一，可持续作用于GnRH 受体，调节下丘脑功能，抑制性激素分泌［14］。醋酸亮丙瑞林是一种新型GnRH 药物，微球缓释剂经注射后四周内可缓慢释放促黄体激素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH），初期大剂量应用可造成LH、FSH 一过性增多，后期垂体敏感性下降，LH、FSH 分泌减少，停药后，性腺与垂体功能可迅速恢复正常［15］。本研究中，观察组治疗总有效率高于对照组，且LH、FSH、E2 水平以及子宫容积、卵巢容积、卵泡直径均较对照组改善更为显著，提示醋酸亮丙瑞林可改善ICPP 患儿疗效，降低其性激素水平。早期性激素增加可促进生长板软骨细胞增生，导致骨骼快速生长，随着性发育逐渐成熟，骨龄提前，而激素水平持续增加，反而使软骨细胞加速凋亡，骨骺生长板加剧老化，失去持续生长的潜能，进而导致成年预期终身高降低，导致身材矮小。观察组BA/CA 小于对照组，成年预测终身高大于对照组，提示醋酸亮丙瑞林可抑制骨龄增长，降低骨骺生长板老化程度，提高身高生长潜能。分析其原因，醋酸亮丙瑞林可通过调节成骨细胞与破骨细胞的活动，负向调节患儿的骨骼矿物质密度，进而延缓骨骺融合。同时，药物干预后观察组乳房发育Tanner 分期Ⅱ期、Ⅲ期占比低于对照组，分析其可能原因是醋酸亮丙瑞林可作用于阻滞下丘脑-垂体-性腺轴，下调激素水平，使异常发育的乳房回缩。

IGF-1 是促生长轴中的关键介导者，是机体重要的生长激素，可调控生长发育，刺激软骨细胞分裂增殖。IGF-1 合成受到生长激素调控，同时也介导生长激素对人体的影响。IGF-1 通常以结合蛋白的形式存在，可通过检测静脉血中IGF-1 含量评价其功能状态。IGFBP-3 通过旁分泌调控IGF-1的定位及其与受体的结合，其对胎儿期以及出生后的生长发育具有重要作用。ICPP 患儿从青春期早期至中期，IGF-1、IGFBP-3 呈升高趋势，且在青春期晚期进一步升高，显著高于正常同龄女童，导致生长轴系发育提前。本研究显示，观察组治疗后血清IGF-1、IGFBP-3 水平低于对照组，这可能与醋酸亮丙瑞林对下丘脑-垂体-性腺轴的影响有关，醋酸亮丙瑞林通过抑制垂体分泌促性腺激素来抑制性激素的产生，而性激素是调控生长激素及其介导因子IGF-1 合成和分泌的重要因子，因此性激素水平的降低可能导致IGF-1 水平的下降，同时，由于IGFBP-3 的合成受IGF-1 调控，因此IGFBP-3水平也随之下降。进一步研究显示，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，提示醋酸亮丙瑞林不会增加不良反应。

综上所述，醋酸亮丙瑞林可下调性激素和血清IGF-1、IGFBP-3 水平，进而有效抑制ICPP 女童第二性征发育，延缓骨骺成熟，利于改善其成年终身高。