变应性接触性皮炎发病机制及中西医治疗研究进展

陈 霞,蒲 翔,王 艳,陈云志,陈梦璐,樊官伟*

(1.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550025;2.天津中医药大学,天津 300193)

变应性接触性皮炎(Allergic contact dermatitis,ACD),又称过敏性接触性皮炎,是一种由皮肤接触变应原而导致的炎症性皮肤病,属于IV型超敏反应[1]。以脸、颈、手、腹部及腋下出现红斑、肿胀、丘疹为主要临床表现,严重者可见糜烂和渗出,并伴有剧烈瘙痒感。ACD的变应原极其广泛,毒葛、金属、香料、染料、局部外用抗生素,以及各种工业化学品均可能导致ACD发生[2]。据统计,全球约15%～20%的人群受ACD的影响,女性患病率约为男性的两倍[3]。随着世界工业化进程加快造成的环境改变,人类活动范围不断扩大,导致人类与变应原接触的概率逐渐增加,ACD的发病率持续攀升,高发病率、致病因素难以确定性与反复发作性,给患者带来了巨大的心理、生理及经济负担。因此,综述ACD的发病机制、影响因素及中西医治疗手段的研究进展,不仅能为临床防治ACD提供一定的思路,更能为帮助患者减轻痛苦提供参考。

1 ACD发病机制

1.1 中医对ACD发病的认识

中医学中并无关于ACD这一疾病的统一名称,往往根据接触致病物来命名,触碰生漆导致的皮炎称为“漆疮”,粘贴膏药导致的皮炎称为“膏药风”,接触马桶导致的皮炎称为“马桶藓”,还有“草毒”“纽扣风”“湮尻疮”等[4]。《外科正宗》载:“漆疮:由来自异,漆乃辛热火象有毒之物,人之皮毛胰理不密,故感其毒”,即先天禀赋不足、肌肤腠理疏松,导致机体不耐外来毒邪而发病为其主要病因,抑或因自身湿热之邪内蕴,而外邪复感,内外之邪互搏而发病[5]。湿热之邪蕴结于肤表会出现红斑和皮损,湿性重聚,肌肤则可能出现溃烂和渗出,病久则消耗阴血,肌肤失养,则出现干燥、粗糙、增厚、鳞屑等症状[6]。有学者分析了一年中就诊于兰州市部分医院的ACD患者体质状况,在120名患者中,阳虚、气虚及气郁体质患者占比较大,痰湿质患者患病程度更易加重,这与中医理论中对于ACD的发病认知吻合[7]。

1.2 西医对ACD发病的认识

日常接触、职业性暴露及外用药物是接触致敏的主要方式。致敏性小分子半抗原穿透皮肤后,能与表皮细胞中载体膜蛋白,以及朗格汉斯细胞(Langerhans cell,LC)表面的免疫反应性人类白细胞抗原结合形成复合物,激活机体先天性和适应性免疫系统,引起一系列以免疫和炎症为主的反应。ACD的发生存在致敏和激发两个阶段,其具体发病机制十分复杂,主要由T细胞介导,角质形成细胞(Keratinocyte,KC)、树突状细胞(Dendritic cell,DC)、LC参与,以及中性粒细胞(Neutrophil,NE)、肥大细胞(Mast cell,MC)、淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等大量募集共同产生作用[8]。其发病过程涉及机体免疫平衡失调、复杂的炎症反应、氧化应激以及高强度的神经反应。

1.2.1 免疫平衡失调 免疫平衡失调是ACD发病的重要机制。Th1型细胞因子以干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等为代表,Th2型以白细胞介素-4(IL-4)为主要代表[9]。以Th1型介导的免疫反应是ACD的主要发病原因,T-bet作为Th1的特异转录因子,能与Th2细胞关键转录因子3(GATA-3)相互拮抗维持机体免疫平衡,还能与活化T细胞核因子(NFAT)特异性结合刺激IL-4分泌[10]。研究表明,ACD发病过程中,GATA-3和IL-4表达水平降低,而IFN-γ表达增加,Th1/Th2处于失衡状态[11]。此外,ACD患者外周血及皮肤角质层中IL-18升高,可以促进Th1免疫,加重皮损程度[12]。研究表明,Th17细胞和Treg细胞失衡也是ACD发病的免疫机制之一。Th17细胞在免疫性和炎症性疾病中起驱动作用,RoR-γt和白细胞介素-23(IL-23)是其主要转录及分化因子,而Foxp3作为Treg细胞调节的关键转录因子,能促进释放转化生长因子-β(TGF-β)、IL-10等抗炎因子发挥免疫调节作用,预防过敏性疾病发生。在ACD发生时,TGF-β的低表达使Treg细胞对Th17细胞免疫抑制减弱,IL-23升高并拮抗Foxp3对RoR-γt的抑制作用,且释放IL-6,与TGF-β共同作用诱导T细胞向Th17细胞分化,最终导致Treg细胞的减少和Th17细胞增多,两类免疫细胞拮抗失衡加重ACD[13]。

1.2.2 炎症反应 炎症反应是ACD发生过程中主要的表现。致敏初期,LC和KC受到半抗原刺激,释放IL-1β、TNF-α等炎症因子激活NE和MC,并上调各种趋化因子、内皮黏附因子,以及基质金属蛋白酶(MMPs)的水平,促进DC和LC迁移至皮肤引流淋巴结,使T淋巴细胞致敏[14-15]。NE释放的髓过氧化物酶(MPO)能利用过氧化氢产生次氯酸,导致细胞产生功能障碍甚至死亡,促进白细胞介素-1β(IL-1β)生成,同时MPO还能增强血管通透性,加重局部炎症反应[16]。在激发阶段,机体再次暴露于半抗原,原本致敏的T淋巴细胞迅速分化至已被激发的皮肤部位,释放炎性介质,导致病变产生[17]。M2型巨噬细胞产物MMP-12能使CD4+T细胞、CD8+T细胞、NE以及M1型巨噬细胞在病变部位聚集,加重炎症进程,使皮肤表皮增厚及水肿[18]。嗜碱性粒细胞与MC在外来刺激下能释放组胺、IL-4、IL-13、前列腺素参与皮肤炎症与瘙痒反应[19]。此外,当皮肤接触如镍离子、钴离子等刺激物时能直接激活toll样受体4(TLR4)并与下游核因子-κB(NF-κB)形成联动,诱导促炎因子及趋化因子释放,介导皮肤严重的炎症反应发生[20]

1.2.3 氧化应激反应 氧化应激(OS)是一种机体内氧化与抗氧化失衡而导致的过氧异常状态,已有研究表明,OS是导致ACD发病的重要原因之一[21]。部分化学致敏物质定位于角质形成细胞后与TLR样受体(TLR)结合,TLR信号传导的适配器肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF 6)在线粒体中与参与呼吸链复合蛋白组装的进化保守信号中间体(ECSIT)相互作用,泛素化后加剧内源性氧代谢产物(ROS)产生[22]。ROS转而刺激透明质酸水解成为小分子,激动TLR-4信号介导过敏反应。此外,Nrf2能调控抗氧化标识物血红素加氧酶-1(HO-1)催化血红素氧化,生成胆绿素、游离铁、一氧化碳抑制OS发生,而致敏物质会促进Keap1半胱氨酸残基氧化,使得胞质中Nrf2-Keap1复合物解离,Nrf2易位到细胞核,调节抗氧化剂和异源代谢酶基因,降低角质形成细胞中Nrf2的表达,促进氧化应激反应发生[23]。动物研究表明,异硫氰酸荧光素和邻苯二甲酸二异壬酯能直接提高小鼠体内ROS和丙二醛表达,降低谷胱甘肽含量,增加OS水平,促进ACD小鼠组织损伤[24]。

1.2.4 神经传导反应 神经通路传导的疼痛、灼热、瘙痒等不适感既是ACD的发病表现,又是加重ACD的关键。此类神经传导会引发患者对疾病部位的抓挠,进而加剧炎症反应与皮肤屏障的破坏,形成恶性循环。脊髓背根神经节(DRG)中存在大量的感觉神经元受体,如Mrgpra3、Mrgprc11和Mrgprd等,研究表明,此类具有代表性的瘙痒和疼痛受体在ACD小鼠DRG中显著上调,并加剧小鼠的瘙痒和疼痛[25]。在ACD小鼠模型中,KC在漆酚刺激下释放的IL-33,嗜中性粒细胞在角状酸二丁酯刺激下释放的CXCL10能分别作用于神经元受体ST2和神经元CXCR3受体,激活感觉神经元,加剧疼痛和瘙痒传递[26-27]。瞬时受体电位(Transient receptor potential,TRP)离子通道是能传递痛、痒、热觉等感觉信号的阳离子通道,TRPA1能与过敏原直接结合,激活伤害感受器,对痛觉和痒觉起双重传导,研究表明,该通道的激活能加剧ACD小鼠血液中嗜中性粒细胞及IgG水平,并促进MC脱颗粒,加剧过敏反应发展[28-29]。TRPV1感受器激活后能刺激感觉神经纤维传递痒觉,产生依赖性瘙痒,TRPV4在变应原作用下于巨噬细胞中高表达,引发5-羟色胺神经介质信号传导,是ACD产生慢性瘙痒不可缺少的条件[30]。此外,有学者采用方酸二丁酯对小鼠刺激致敏,再次激发后小鼠背根神经节中趋化因子配体2(CCL2)及其受体CCR2信号明显上调,且小鼠自发抓挠以缓解瘙痒和疼痛的行为增加,但这种行为在提前注射CCL2抑制剂后再激发则明显缓和,证实CCL2/CCR2参与ACD瘙痒疼痛的发病机制[31]。

2 影响ACD发病的因素

2.1 遗传或基因突变引发ACD

ACD不具遗传特性,但先天遗传或后天基因缺失突变均可增加ACD的患病率。角质层中的丝聚合蛋白(Filaggrin,FLG)能与兜甲蛋白、内披蛋白等在转谷氨酞胺酶作用下组成牢固的角质包膜,对外来刺激起防御作用,还可以降解成重要的小分子保湿成分维持皮肤水合功能[32-33],研究表明,FLG基因遗传性缺失或突变可导致皮肤屏障功能损伤,皮肤水合作用降低并伴随皮肤pH值增高,从而加强丝氨酸蛋白酶活性,在一定途径促进IL-33、IL-25及胸腺基质淋巴生成素(Thymic stromal lymphopoietin,TSLP)等介导过敏反应的细胞因子释放,促进过敏反应发生[34]。

2.2 环境及生活习惯因素引发ACD

自然环境恶化、居住环境改变、气候变化、空气污染等问题,使得人类暴露于过敏原而引起皮肤过敏的概率极大增加。在职业性ACD中,建筑工人常接触到的重金属、美发师常接触到的对苯二胺、园艺工作者常接触到的致敏性倍半萜类化合物均是常见的致敏原[35-36]。随着护肤和美妆热潮兴起,护肤品中添加的某些香精香料及防腐剂等均可能成为致敏原[37]。据统计,在新冠疫情期间,由于长时接触防护装备,口罩所含聚丙烯、橡胶手套所含氯丁二烯等引发了少数医护人员及群众出现ACD症状[38]。此外,研究证实高脂饮食、高盐高糖、肥胖及酒精摄入均有加剧ACD发展的作用[39-41]。

2.3 特应性病史及皮肤屏障功能障碍引发ACD

特应性皮炎、刺激性接触性皮炎、湿疹等与ACD具有极相似的临床特征。研究显示,在各个年龄阶段群体中,有过相关皮炎史的患者发生ACD的概率均高于普通人群,主要由于皮炎常伴屏障功能低下,过敏原更易渗透皮肤并向皮损部位募集导致ACD发生,且在治疗用药时,患者可能对药物中某些成分过敏而加重病情[42]。此外,这类皮肤疾病常因瘙痒及抓挠又会加重皮肤屏障的破坏,导致恶性循环。对于敏感肌肤人群,常存在着皮肤水合功能下降、角质层中神经酰胺等脂质含量下降等问题,常成为过敏性皮炎的高发人群[43],而ACD患者病变组织中Claudin-1、Occludin、ZO-1表达亦低于正常人,也证实屏障功能受损对过敏性皮炎发生起重要作用[44]。

3 中西医治疗ACD的方法

3.1 西医治疗

现代医学将ACD的发病按临床病变程度分为三型:除了常见的红斑、瘙痒、灼热外,Ⅰ型患者还常伴丘疹;Ⅱ型出现红斑呈水肿样以及水泡;Ⅲ型可见糜烂以及病变部位渗出[45]。糖皮质激素药物局部使用是常用疗法,当出现如Ⅲ型较严重且累及范围较广的过敏反应时,常使用全身性的类固醇、免疫抑制剂进行治疗,如环孢素、咪唑硫嘌呤等,但此类药物长期使用,停药后可能引起不可预估的副作用,如糖尿病、骨坏死、体质量上升、皮肤萎缩等[46]。研究表明,热疗法能调节皮肤或关节的感知温度,缓解疼痛,LED光疗能促进伤口愈合、组织修复、减轻炎症反应,两法联合使用能有效抑制ACD小鼠体内IL-4、IL-5、IL-17水平,调控Th2和Th17细胞因子比例,减缓皮肤炎症[47]。此外,短波紫外线和口服补骨脂素光化学治疗均能改善慢性ACD,但存在着治疗周期长且病情反复的情况,故临床应用并不广泛[48]。更有学者通过脂肪移植手术来治疗ACD小鼠,治疗后小鼠表皮增厚减轻,水肿改善,炎性细胞浸润减少[49]。

3.2 中医治疗

中药以其多成分、多靶点的治疗优势,能同时发挥抗炎、抗氧化、调节免疫等多重作用阻止疾病发展,口服中药、膏剂外用及针灸疗法均具有较好的疗效。

3.2.1 内服药物治疗 口服中药可对ACD带来良好的治疗效果。张建辉等[50]在卡介菌多糖核酸注射液治疗的基础上,对过敏性皮炎患者施以玉屏风散加减治疗,57名患者总有效治疗率为91.23%,面部潮红、灼热、鳞屑等症状得到极大改善,较单独使用注射液治疗组有效率提高了21.05%。胡波[51]将64名面部过敏的皮炎患者分为消风散加减治疗组和氯雷他定片治疗组,每组32人,西药组治疗率仅有78.13%,且复发率高达28.12%,而中药组的治疗有效率达96.88%,复发率仅有6.25%。

有学者运用桂枝汤灌胃治疗ACD模型小鼠,给药7 d以后,小鼠的皮肤病变明显好转,血清中IgE水平显著降低,病变组织中Th2型细胞因子IL-4、IL-9生成以及GATA3基因表达受到抑制,过敏症状缓解[52]。龙胆泻肝汤亦能治疗ACD模型小鼠,研究结果表明,其治疗机制可能是通过刺激机体Treg细胞中Foxp3的分泌,降低了RORγt及IL-17的表达水平,调节Treg/Th17之间的平衡达到改善免疫反应的作用[53]。有学者通过研究得出,黄芩中分离得到的毛蕊异黄酮苷可能通过抑制缺氧诱导因子-1α表达,缓解小鼠皮肤中紧密连接Claudin-1、Occludin、ZO-1的缺失,并减少TSLP和IL-33的表达,起到修复受损皮肤屏障、改善过敏性皮炎的作用[54]。姜京植[55]运用积雪草苷治疗过敏性皮炎小鼠,研究表明,积雪草苷能通过下调TLR4/NF-κB、Wnt/β-Catenin信号通路,上调Nrf2/HO-1途径,从抑制炎症、氧化应激多途径抑制ACD发展。桂黎黎[56]运用玉屏风散治疗ACD小鼠,研究表明,该方能对TLRS传导途径中MYD88、TIRAP两个关键转接蛋白产生抑制,降低TSLP生成,起到良好的抗过敏作用。芍药苷可以降低DNCB诱导ACD小鼠T淋巴细胞中IFN-γ生成,并能抑制NF-κB/IκBα传导,发挥抗炎和免疫调节作用[57]。

3.2.2 外用药物治疗 药物外用直接接触病变部位,可增加皮损区药物吸收,起到直接、高效的治疗效果。刘青[58]运用藏药二十五味茶凝胶治疗慢性ACD患者,明显改善了患者皮损及红斑情况,治疗有效率达86.67%,完成治疗1个月后复发率仅6.67%,而对照组丁酸氢化可的松治疗率尽管达90%,但复发率高达26.67%。王晓晓等[59]采用医院自拟中药汤剂“苷芩液”(甘草、黄芩、马齿苋等)湿敷治疗ACD患者,55例患者治疗有效率达98%。

胡威等[60]运用由炉甘石、硼砂、冰片、珍珠、麝香等加工制成的复方中药软膏治疗ACD小鼠,有效改善了小鼠耳廓肿胀,病理显示小鼠耳部表皮、真皮组织水肿及炎性细胞浸润减轻,且对能激活Th1型细胞效应作用的巨噬细胞标志物CD68起抑制作用,降低了IFN-γ的高表达。金莉[61]采用榆黄汤对ACD小鼠进行湿敷,给药组小鼠背部红斑、水肿改善,脾指数显著降低,其治疗机制降低了IL-6、IL-17及RORγt表达,提高IL-10、Foxp3水平,调控Th17/Treg细胞平衡有关。有研究表明,藏药制成的中成药制剂青鹏软膏,能改善ACD患者的瘙痒和皮损,其作用机制可能与抑制TRPV1、TRPV4及TRPA1热敏通道有关[62]。

3.2.3 针灸治疗 皮肤与经络密切相关,通过针灸对不同穴位和经络施以治疗,起到通络止痒,平衡机体阴阳,改善相关疾病的作用。宋成林等[63]运用电针对ACD小鼠曲池、天井、血海进行干预,有效改善了小鼠病变组织中炎性细胞浸润、胶原纤维增宽、血管内皮细胞肿胀等病理情况,降低了促炎因子IL-6、IL-17水平,升高了抗炎因子IL-10的表达。蒋丽等[64]从中医心脾论治理论出发,选取ACD小鼠穴内关、足三里穴进行电针治疗,显著减少了小鼠挠抓行为,有效减轻了过敏带来的瘙痒感和皮损现象,其治疗机制可能与下调IL-4表达、升高IFN-γ、调控了Th1/Th2平衡有关。有学者研究发现,电针治疗能抑制ACD大鼠MC中miR-155表达,起到抑制NF-κB和AP-1的激活作用,改善过敏反应[65]。此外,大麻素受体2(Cannabinoid receptor 2,CBR2)是主要存在于MC上能对ACD反应起抑制作用的受体,电针治疗能使CBR2激活,抑制MAPK38磷酸化,降低MC浸润和脱颗粒现象,从而改善过敏反应[66]

综上所述,中医药治疗手段能从多途径对ACD起到治疗作用,可以通过调节免疫失衡、抑制炎症通路传导、降低机体氧化应激、减缓瘙痒及疼痛传递发挥疗效,且存在着治愈率高、复发性低、不良反应少等特点。

4 结语与展望

ACD作为常见的皮肤病之一,为患者带来了极大的身心痛苦,防治ACD的最有效措施是避免与致敏物质接触,但由于个体差异及过敏原广泛存在,规避效果往往不甚理想,了解其发病机制和治疗手段对其防治具有重要意义。中医学认为禀赋不足、腠理疏松,外来之邪易通过皮肤入侵机体,而人体正气不足以与之对抗,导致湿邪、热邪内蕴于体是主要发病原因。西医认为ACD是由于职业性和日常暴露于致敏物而导致免疫系统激活,引发强烈的免疫炎症反应,其发病过程涉及免疫失衡、炎症反应、氧化应激以及神经传导。影响ACD发病的因素有遗传、环境和特应性病史等,各因素均涉及皮肤屏障破坏,与中医学理论中肌肤腠理疏松致外邪入侵相对应。故不论中医还是西医治疗,调节机体免疫平衡,抑制炎症反应,减缓皮肤屏障破坏并修复屏障功能是治疗ACD的主要任务。

由于ACD发病机制十分复杂,至今无十分统一的定论,且此类疾病与特应性皮炎、刺激性接触性皮炎、湿疹等皮肤病具有极其相似的临床特征,导致可能出现误诊或诊断不及时的情况,患者无法及时躲避过敏原而带来持续性伤害。尽管西药治疗ACD起效相对迅速,但存在着长期使用副作用强且复发性高的弊端。中医药治疗ACD疗效佳、复发率低,但其作用机制仍不够明确,导致中药在治疗过敏性皮炎方面的开发受限,在药物市场上常不作为第一选择。因此,除加强中医药临床应用外,还应进行更深入的理论分析和实验研究,为中医药治疗ACD提供更多理论依据,在过敏性疾病方面开拓中医药市场,帮助患者减轻痛苦。