中风停颗粒对急性缺血性脑卒中风火痰瘀证患者炎症因子表达的影响

蒲馨颖,朱文浩,刘宝殊,王泰勇,苏 珊,高欣欣

(1.山东中医药大学 第一临床医学院,山东 济南 250355;2.淄博市中医医院 脑病科,山东 淄博 255300)

近年来我国缺血性脑卒中发病率持续上升,致残率和致死率居首位,给个人和社会带来沉重负担[1]。该病起病急、进展快,若未及时治疗易增加致残风险甚至危及生命,改善其致残结局、提高患者生存质量具有重要意义。现代医学在该领域取得显著进展,如静脉溶栓、血管内介入取栓、抗板治疗等[2],但仍存在溶栓率低、复发率和致残率高及生活质量下降等问题[3]。早期进行中药治疗可明显改善AIS患者的神经功能和致残结局[4]。但临床上中药治疗节点往往滞后,优势不能充分发挥。因此,本研究将中药治疗脑卒中前移至急性期,以期最大限度改善致残结局,提高临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2020年1月-2021年12月在淄博市中医医院脑病科住院的患者108例,均为发病后3天内入组。按照随机数字表法将其分为两组,其中中药组54例,含男性30例、女性24例,最小年龄42岁、最大年龄82岁,平均年龄(67.9±13.1)岁,有吸烟史18例、嗜酒史14例,有高血压病史30例、冠心病史14例、糖尿病史18例、脑梗死史8例、房颤病史4例、脑出血病史2例,中经络50例、中脏腑4例,完全前循环梗死(TACI)2例、部分前循环梗死(PACI)38例、后循环梗死(POCI)4例、腔隙性脑梗死(LACI)10例,大动脉粥样硬化性卒中(LAA)40例、心源性脑栓塞(CE)4例、小动脉卒中(SAA)10例;对照组54例,含男28例、女26例,最小年龄45岁、最大年龄85岁,平均年龄(68.8±12.5)岁,有吸烟史12例、嗜酒史10例,有高血压病史26例、冠心病史10例、糖尿病史14例、脑梗死病史8例、房颤病史2例、脑出血病史0例,中经络52例、中脏腑2例,TACI 2例、PACI 34例、POCI 6例、LACI 12例,LAA 40例、CE 2例、SAA 12例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P<0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]制定的缺血性脑卒中诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 疾病诊断标准:参照《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[5]的诊断标准。证候诊断标准:参照《缺血性脑卒中病证候诊断量表》[6]中缺血性脑卒中病的诊断标准,“内风、内火、痰、瘀”四项证候要素每项得分≥10分,即诊断为风火痰瘀证。

1.3 纳入标准

符合缺血性脑卒中诊断标准;发病在6h以上,3天以内;意识清醒,能够配合神经系统检查者。

1.4 排除标准

有脑梗死后遗症者;已接受其他有关治疗,可能影响本研究疗效评价者;合并心肺肝肾功能严重损伤者;凝血功能障碍者;妊娠期或哺乳期妇女;过敏体质或既往有对受试药物或所含成分有不良反应者;不合作者。

1.5 剔除标准

不符合纳入标准或符合排除标准被误纳入组者;按纳入标准纳入后不配合服药者;受试期间自行换药,且所服药物可能影响受试药物疗效判定者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组治疗 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]给予AIS患者西医常规治疗:吸氧、心脏监护、体温控制、血压控制、血糖控制、抗血小板等。

1.6.2 中药组治疗 除给予AIS患者西医常规治疗外,给予中风停颗粒口服,方剂组成:天麻10g、钩藤10g、生石决明20g、生龙骨20g、生牡蛎20g、丹皮10g、丹参10g、赤芍10g、白附子6g、胆南星10g、石菖蒲10g、黄芩10g、全蝎3g、蜈蚣2g,由广东一方制药有限公司生产配方颗粒。用法:用开水300mL将配方颗粒1剂冲开,分两次服用,每次150mL,饭后服用。

两组均治疗10天进行疗效观察。

1.7 指标观察及判定

1.7.1 疗效指标 中医证候积分以《中药新药临床研究指导原则》[7]为参考,于治疗前和治疗10天后进行评分。基本痊愈:治疗前后证候积分减少的数值百分比≥90%;显效:治疗前后证候积分减少的数值百分比≥70%,<90%;有效:治疗前后证候积分减少的数值百分比≥30%,<70%;无效:治疗前后证候积分减少的数值百分比<30%。临床总有效率=(基本痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

神经功能评分:神经功能缺损程度采用NFDS量表[8]评定;生活质量评分采用脑卒中生存质量量表(SS-QOL)[9]评定。

1.7.2 实验室指标检测 两组患者分别在治疗前、治疗后第10天早7∶30,空腹抽取肘静脉血2mL,置于EDTA抗凝管内混匀,3 000r/min离心15min获得上层血浆,置于-80℃冰箱保存待测。细胞因子检测试剂盒购自江西赛基生物技术有限公司(批号:20190801),细胞因子的检测采用BDFACS Calibur仪,并采用流式荧光法测定,操作步骤按照说明书进行。

1.8 伦理审查

本试验通过淄博市中医医院医学伦理委员会伦理审查,医学研究备案编号:MR-37-22-001986。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

中药组治疗的总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 (n)

2.2 两组治疗前后NFDS评分和SS-QOL评分比较

治疗前,两组NFDS评分和SS-QOL评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组NFDS评分均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),中药组NFDS评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组SS-QOL评分高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),中药组SS-QOL评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组NFDS评分、SS-QOL评分评分比较

2.3 两组IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平比较

治疗前两组血浆IL-8水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组血浆IL-8水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),且中药组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组血浆IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平治疗前后组内、组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。具体结果见表3。

表3 两组血浆IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平比较

3 讨论

近年来,针对缺血性脑卒中治疗的中药复方研究越来越多,但多集中于恢复期,但该病的治疗关键在于急性期[2],且早期加入中药治疗可有效改善患者神经功能缺损和生活质量[4],故本研究将中药治疗前移至急性期,以期获得更好的疗效。目前针对急性期治疗的相关复方研究多针对一种或两种病理因素,如补阳还五汤治疗气虚血瘀证,瓜蒌承气汤治疗痰热腑实证,镇肝熄风汤治疗阴虚阳亢证等。现代研究表明,AIS中往往内风、火热、痰湿、瘀血等多种病理因素合并存在[10],本研究的前期研究结果与其相一致[11]。故本研究针对内风、内火、痰、瘀四种病理因素同时进行干预。《医学源流论》载:“先祛其风,继清痰火,而后调其气血,则经脉可渐通。”张山雷言:“在潜降摄纳之后,气火既平,痰浊不塞,乃可徐图滋养,以固护根基。”均强调急性期熄风清火、活血化痰的重要性。基于以上理论,本方确立了熄风清火、活血化痰的治则。其中,天麻、钩藤平肝熄风,石决明、生龙骨、生牡蛎重镇潜阳,黄芩清肝降火,使浮火归元、阴阳调和,丹皮、丹参、赤芍活血化瘀,白附子、胆南星、石菖蒲祛风化痰,全蝎、蜈蚣搜风通络,使经脉流行、气血畅达。全方共奏熄风清火、活血化痰之功。本研究基于中医证候积分对两组治疗后有效率进行比较,结果显示中药组的总有效率明显高于对照组,提示在西医常规治疗基础上采用中风停颗粒有助于改善AIS的治疗效果。此外,在AIS发展过程中,神经功能缺损程度严重影响后期患者生存质量,减轻神经功能缺损、提高患者生存质量是医患共同的目标。故本研究选取NFDS和SS-QOL两个指标进行观察,结果显示,两组在治疗后,中药组NFDS评分低于对照组,SS-QOL评分高于对照组,提示中风停颗粒有助于改善AIS患者神经功能缺损程度和生存质量。

炎症反应是AIS缺血性损伤的重要环节,故本研究选取诸多炎症因子进行观察。结果显示,两组治疗后,中药组患者血浆IL-8水平低于对照组,提示中风停颗粒能够降低AIS患者血浆IL-8水平。IL-8是中性粒细胞重要的趋化剂,能介导后者聚集和活化,加速炎性浸润,参与黏附过程,加重脑损伤,对AIS脑损伤程度及预后均有评估价值。研究表明,缺血再灌注早期IL-8水平明显升高,且与脑损伤程度及脑梗死面积呈正相关,与预后呈负相关[12]。且早期应用抗IL-8抗体,可减小12h后脑梗死面积[13]。结合本研究NFDS评分结果,中风停颗粒可能通过降低AIS患者血浆IL-8水平,减轻炎症反应,改善神经损伤。

此外,本方部分中药的药效机制也得到了现代研究证实。如天麻中的天麻素能改善大鼠神经功能,减小脑梗死面积,通过下调NLRP3和炎性因子(IL-1β、IL-18)、调节lncRNA NEAT1/miR-22-3p轴,减轻神经炎症[14]。钩藤中的钩藤碱可通过调节Akt/mTOR和TLRs通路,减轻再灌注损伤[15]。丹皮中的丹皮酚可调节JNK/ERK/P38MAPK通路[16],赤芍中的赤芍苷可减轻细胞钙超载[17],二者均可抑制神经细胞凋亡。

综上所述,中风停颗粒治疗AIS效果良好,能降低神经功能缺损程度、改善患者生存质量,这可能与降低IL-8水平、抑制炎症反应、减轻再灌注损伤、保护神经细胞等机制有关。但AIS病机复杂,本研究随访时间短、客观评价指标少,且样本量相对较小。在今后的研究中应进一步扩大样本量,开展长期病例随访,增加客观指标,进行更深入的探索。