基于功能磁共振成像技术探讨针刺治疗缺血性脑卒中中枢效应机制

徐思禹 ，孙忠人 ，梁吉 ，崔杨 ，邢广月 ，尹洪娜

1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150006；3.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040

缺血性脑卒中是临床常见的神经系统疾病，因缺血、缺氧导致局灶性脑组织软化、坏死，属中医学“中风病”范畴，严重影响患者生活质量，是全球致残和致死的主要原因之一，给患者及其家庭带来严重的精神和经济负担[1]。大量临床和动物实验研究表明，缺血性脑卒中会导致脑组织结构和功能连接改变，而神经可塑性诱导的对侧大脑功能补偿、相邻脑区皮层功能重组是脑卒中后功能恢复的重要过程。针刺对缺血性脑卒中后功能恢复有良好的临床疗效，而其效应机制尚未明确。同时，由于针刺的特殊性，腧穴选择、针刺手法、得气情况等不同均可能成为针刺干预脑卒中神经功能恢复的影响因素。近年来，功能磁共振成像（fMRI）技术在缺血性脑卒中的诊断和治疗方面取得一定成就，成为临床研究缺血性脑卒中中枢机制的常用方法。本文以静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）和弥散张量成像（DTI）技术为切入点，探讨针刺治疗缺血性脑卒中的应用进展。

1 缺血性脑卒中中枢效应机制研究

近年来，以fMRI为代表的多模态磁共振成像技术广泛应用于缺血性脑卒中患者脑中枢效应机制的研究中。广义的fMRI包括血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD-fMRI）、DTI、动脉自旋标记（ASL）等。BOLD-fMRI的成像原理是局部脑区神经元激活后，局部脑血流量和氧合血红蛋白增多，氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白比值升高，引起局部磁化率变化，导致局部脑区信号增强[2]。BOLD-fMRI具有高分辨率、可重复性、灵敏度高、无创、易定位等优点，包括rs-fMRI和任务态fMRI（ts-fMRI）。其中rs-fMRI检测静息状态下大脑自发性神经活动变化，受试者在扫描过程中无需接受刺激或执行任务，更适用于神经和精神疾病的研究。基于rs-fMRI的脑功能分析方法，可揭示复杂神经活动的动态变化，进而探究缺血性脑卒中的病理生理学机制和影像学标志物[3]。DTI是近年新兴的磁共振成像技术，其成像原理是根据水分子的运动区分不同病理组织，可使疾病评估和医学分析更加精准[4]。DTI利用各向异性的特征无创追踪脑白质纤维束，经常用于与fMRI共同建立激活区域的功能连接网络图，有利于更好地解释神经结构与功能间的关系[5]。在fMRI研究中发现，缺血性脑卒中早期会出现多种大脑皮层激活模式，大脑区域功能活动明显改变，网络功能连接出现广泛异常和损伤，故可通过刺激激活位点，加强脑功能连接，促进缺血性脑卒中患者皮质功能恢复，进而改善神经缺损症状。

2 基于静息态功能磁共振成像的针刺治疗缺血性脑卒中中枢作用机制研究

目前，针刺治疗缺血性脑卒中的rs-fMRI研究主要基于两方面：①局部一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）和分数低频振幅（fALFF）分析方法，主要用于研究大脑局部区域的自发神经活动和激活状态；②基于种子点的相关性分析（SCA）、镜像同位连接（VMHC）及独立成分分析（ICA）方法，主要用以研究大脑区域间的功能连接[6]。

2.1 局部一致性

ReHo主要用来衡量静息状态下脑区自发功能活动的协调性，反映神经元活动的特异性。ReHo值改变表示所测脑区的神经元活动性与协调性发生变化，临床研究中可较好反映疾病状态与脑中枢功能活动的相关性，ReHo值升高表示体素间具有较高的相关性，证明局部神经元活动较好，降低则反之[7]。研究表明，静息状态下缺血性脑卒中患者存在脑功能区自发活动异常，且不同脑功能区ReHo值存在差异，而针刺可提高患者相应脑区ReHo值[8]。有研究认为，脑运动前区、初级运动区、辅助运动区及顶下小叶是基底节区缺血性脑卒中脑功能代偿和重组的关键区域，可作为针刺治疗脑卒中后运动功能障碍的重要调控区[9]；另有研究表明，针刺能显著提高缺血性脑卒中后吞咽障碍患者左侧丘脑、左侧顶叶、右侧颞叶ReHo值[10]。上述研究均提示，特定脑区的功能活动变化可能在针刺治疗缺血性脑卒中过程中发挥关键作用。此外，研究显示，与单穴相比，多腧穴组合能更显著提高局部脑区ReHo值，广泛激活损伤的大脑区域，促进神经功能恢复[11]。

2.2 低频振幅和分数低频振幅

ALFF与ReHo作用类似，可直观表明静息状态下特定脑区的受损情况，主要用于研究大脑的自发神经活动，也可反映局部区域血流状况[12]。ALFF值升高表明神经元兴奋性和代谢增加，降低则表明神经元自发活动受到抑制。但ALFF容易受到个体因素，如呼吸、心率等的影响，为排除这一影响，有学者提出fALFF。fALFF在捕获灰质信号方面具有更高的特异性，具有降低生理性干扰、抑制脑室非特异性信号、更好地反映脑区代谢强度等优点。因此，特定大脑区域内在活动的ALFF变化可作为阐述缺血性脑卒中患者病理生理机制的潜在神经影像学标志物[13]。研究发现，电针能明显改善缺血性脑卒中导致的运动皮层、感觉皮层、听觉皮层、扣带回、海马等抑制状态，重新激活大脑相关区域[14]。另有研究表明，头针能明显改善恢复期缺血性脑卒中患者的运动功能，其作用机制与调节运动相关脑区，提高大脑中央前回、额上回、顶叶的fALFF值有关，同时，受损脑区的中央前回和中央后回fALFF值可能是预测针刺治疗缺血性脑卒中后运动功能恢复情况的潜在临床指标[15]。

2.3 基于种子点的相关性分析

SCA是最常用的功能连接（FC）分析方法，即选择单个或多个脑区作为感兴趣区（ROI），获得与ROI具有相关性的脑功能连接图[16]。目前认为，缺血性脑卒中不仅导致局灶性神经功能缺损，还可能通过功能网络连接对其他脑区造成影响。有研究者通过前期验证利用右侧枕叶皮层区域作为种子点进行脑网络相关性分析，发现右侧枕叶皮层与右侧大脑半球梗死存在功能连接，认为枕叶作为视觉中枢，可通过杏仁核、海马体及丘脑等大脑区域与额叶相连，而额叶与躯体运动密切相关，分析阐释了眼手协调在上肢运动功能恢复中的重要性，认为右侧枕叶皮层可能是针刺治疗缺血性脑卒中后上肢功能障碍的潜在作用方向，该研究还表明，病灶部位不同，缺血性脑卒中后全脑网络结构均发生一定程度改变[17]。另有研究发现，脑卒中后患者运动皮层FC下降，针刺能调节脑卒中患者运动相关网络，增强初级感觉运动皮层和小脑间的连接，弥补减少的皮层和皮层下区域间连接，从而改善缺血性脑卒中患者运动功能[18]。此外，有研究以不同腧穴为切入点，探讨治疗缺血性脑卒中的fMRI中枢效应机制，发现针刺外关有助于调节基底节区脑卒中半球内和半球间感觉运动区域间及小脑和大脑的功能连接[19]，而针刺阳陵泉可增强运动识别连接，减少未受影响的运动皮层和同侧突触的补偿[20]。

2.4 镜像同位连接

VMHC是一种直接比较半球间静止状态下功能连接的方法，可定量评估大脑两侧镜像的相应体素间时间序列相关性的功能联系，基于功能重组理论，大脑局部区域变化可导致VMHC值发生改变[21]。研究显示，急性期缺血性脑卒中患者运动皮层VMHC值下降，头针可激活局部大脑区域，增加运动皮层VMHC值，增加双侧额叶与运动相关的大脑区域联系，这可能是头针治疗缺血性脑卒中后运动功能障碍的中枢效应机制[22]。另有研究者在头针干预前后行rs-fMRI扫描，结果发现，头针治疗后患者辅助运动区、双侧额上回、额中回、颞中回、颞下回、小脑、角回、距状裂的VMHC值均较治疗前升高[23]。上述研究均提示，头针治疗缺血性脑卒中后上肢运动功能障碍的神经生理学机制可能是通过改善不同半球脑区间的功能连接实现的。

2.5 独立成分分析

ICA是rs-fMRI使用最早和最广泛的分析方法，可同时识别多个静息状态网络[24]。近年来，ICA常被用于研究针刺治疗脑血管疾病的脑功能网络分析，为评估脑卒中患者的脑功能网络损伤程度提供了更客观、更有说服力的神经影像学分析方法[25]。已有研究利用ICA建立静息状态网络，并对急性脑干缺血性脑卒中患者进行功能网络连接分析，发现患者存在包括默认网络模式、执行控制网络、听觉网络、小脑网络、注意力网络等广泛的功能连接异常，直接影响缺血性脑卒中后上肢运动功能的恢复[26]。针刺可调节缺血性脑卒中偏瘫患者的多个大脑网络，并通过在高级认知网络和作为中继站的感觉运动网络间传输信息，从而整合有效的网络连接，诱导静息状态下网络重组，促进神经功能损伤的修复[27]。

3 基于弥散张量成像的针刺治疗缺血性脑卒中中枢作用机制研究

DTI主要用于评估缺血性脑卒中后皮质脊髓束结构的完整性，目前使用最广泛的DTI指标是分数各向异性（FA），FA值对微观结构的变化高度敏感，能反映神经纤维、白质情况及髓鞘完整性，通过FA值可预测缺血性脑卒中患者的功能恢复[28]。有研究通过FA值的变化探讨针刺对缺血性脑卒中患者中枢神经系统的影响，发现脑梗死后病灶区域纤维数量较健侧显著下降，相较于常规磁共振检查，DTI能更早检测到轴突变性，针刺治疗后患者FA值显著提高，临床症状减轻，表明针刺能有效促进缺血性病变后神经结构重塑，FA对缺血性脑卒中的诊治具有重要意义[29]。另有研究发现，头针治疗后缺血性脑卒中患者脑白质FA值升高，运动功能和日常生活能力显著提高，FA值升高与Fugl-Meyer评分呈显著正相关[30]。有研究在针刺治疗后患者运动皮层和缘上回间观察到功能连接明显增强，且即使有受损皮质脊髓束存在，针刺仍可增加皮层间的沟通，提示针刺干预缺血性脑卒中的即时效应并不取决于神经结构是否完整[31]。此外，有研究发现，缺血性脑卒中后FA值与脑源性神经营养因子间存在正反馈通路，而该通路有利于中风后运动功能的恢复，这为深入探索针刺治疗缺血性脑卒中的脑中枢效应机制提供了新的思路[32]。

4 问题与展望

针刺具有调节脏腑功能、疏通经络、调和气血等作用，临床疗效已被医学界广泛认可，其神经可塑性机制一直是国内外学者关注的重点问题。现代医学认为，刺激不同区域可在神经系统中传入反射回路，建立新的突触连接，促进神经元突触再生，整合中枢神经系统功能，从而改善脑卒中患者功能障碍[33]。fMRI作为可客观反映大脑神经活动的重要手段，具有无创、极高的时间分辨率等优点，作为研究针刺效应机制的重要工具，单独或联合其他神经影像技术探讨对神经系统疾病的脑可塑性机制仍是目前研究的热点与难点。本文归纳目前fMRI研究中的常用分析方法，梳理基于fMRI技术的针刺治疗缺血性脑卒中的中枢效应机制研究现状。目前神经影像学结果表明，针刺可诱导大脑活动的广泛变化，对缺血性脑卒中患者的神经功能恢复具有较好作用，且改善作用与神经可塑性有关，这为针刺治疗缺血性脑卒中的中枢效应机制研究提供了较好切入点。

目前，针刺治疗缺血性脑卒中的fMRI研究尚不完善。脑功能发育过程呈动态变化，受试者受教育程度、日常思维习惯及职业等均不同程度影响脑功能，即使性别相同、年龄相仿者，其脑活动也存在差异，这可能对研究不同针刺疗法治疗缺血性脑卒中的脑功能对照分析产生影响；针刺的腧穴、持续时间、频率和手法等也可能造成大脑网络功能活动的细微差别；此外，由于研究条件、患者依从性等因素，目前尚缺乏多中心、大样本研究；且多数临床研究以健康受试者作为基线进行对比，或研究针刺对健康受试者相应脑区功能活动改变的影响。建议今后侧重于缺血性脑卒中患者数据，以便深入探究针刺干预缺血性脑卒中的神经生物学机制，进而指导临床；同时，建议今后研究考虑针刺特异性操作，对缺血性脑卒中的脑可塑性机制研究具有重要意义。