中医药治疗功能性消化不良研究进展

王煜姣 ，王香香 ，蒋凯林 ，杨珂鸣 ，林云志 ，凌江红，

1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021； 2.上海健康医学院附属周浦医院，上海 201318

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是以餐后饱胀、早饱感、上腹痛或上腹烧灼感为主要临床表现，但经全面检查并未发现消化系统器质性改变的一组临床综合征，是最常见的功能性胃肠病[1]。罗马Ⅲ标准将FD分为餐后不适综合征（PDS）和上腹痛综合征（EPS）2个亚型。FD可归属于中医学“胃痞”“胃脘痛”范畴，主要病位在胃，与肝、脾两脏关系密切。常见病因有饮食不节、情志失调、过度劳倦，基本病机为脾虚气滞、胃失和降。FD常反复发作，严重影响患者的生活质量。目前西医治疗可选用促胃肠动力、抑酸、抗焦虑抑郁等方案，以对症治疗为主。中医辨证论治FD疗效显著，近年来成果颇丰，兹就中医药治疗FD的实验和临床研究综述如下。

1 实验研究

中医药干预FD实验研究涉及的方药以健脾、疏肝、行气为主，如焦三仙、枳实、香砂六君子汤、柴胡疏肝散、四逆散等。肝郁脾虚证、肝胃不和证是临床上FD的常见证型[2-3]。此类方药的运用与FD基本病机契合：中医学认为，脾胃是人体气机升降出入的枢纽，而肝主疏泄功能正常与否直接影响脾的运化。脾、胃、肝功能失调引起气的运行失常是FD发病中的核心环节。气虚推动无力导致胃肠蠕动减慢，进而肠内容物蓄积，引起肠道菌群紊乱。气虚时机体的防御功能减弱，可表现为肠道屏障功能受损、内脏敏感性增强等。气滞也可导致胃肠运动障碍，引起腹胀，甚则腹痛。

1.1 调节胃肠动力及脑肠肽

胃肠动力障碍是FD的重要发病机制之一。胃肠运动受神经系统（包括中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统）、平滑肌、Cajal间质细胞（ICCs）及神经递质等多因素的协同调控，其中任一环节出现异常均可导致胃肠运动障碍。《罗马Ⅳ：功能性胃肠病》中将功能性胃肠病称为肠-脑互动异常[4]。因影响胃肠运动的神经递质多为脑肠肽，二者关系密切，故将胃肠动力和脑肠肽合并论述。

首先，中药可直接作用于胃肠道平滑肌或ICCs影响胃肠动力。吕林等[5]发现，脾虚1号方通过直接增强FD大鼠胃体和胃窦平滑肌的收缩力，加快平滑肌的收缩频率，达到促胃动力效应。戴宁[6]用不同剂量香砂六君子加减方和多潘立酮含药血清干预FD大鼠胃窦平滑肌细胞，结果显示，低、中剂量香砂六君子含药血清对模型大鼠胃窦平滑肌细胞增殖活力的影响与多潘立酮含药血清效果相似。ICCs具有起搏及传导胃肠道慢波的作用，是调节胃肠道平滑肌节律性收缩的关键因素。Tan等[7]发现，柴胡疏肝散通过上调Bcl-2表达，下调微管相关蛋白1轻链3（LC3）、Beclin-1和磷酸肌醇-3-激酶C3的表达，减少FD大鼠胃窦ICCs过度自噬，发挥促胃动力作用。线粒体是真核细胞能量代谢中心，ICCs内线粒体的结构或功能异常直接影响ICCs能量供应，引起胃动力障碍。王香香等[8]采用透射电镜观察FD大鼠胃窦组织ICCs内线粒体形态，发现线粒体肿胀、嵴破坏严重，伴自噬体形成；Western blot检测结果显示，FD大鼠胃窦组织LC3、PTEN诱导激酶1（PINK1）、帕金蛋白（Parkin）及抑制素2（PHB2）表达均升高，泛素特异肽酶30（USP30）表达降低。柴胡疏肝散干预后，大鼠线粒体形态异常得到改善，LC3、PINK1、Parkin及PHB2表达均降低，USP30表达升高，提示柴胡疏肝散治疗FD发挥促胃动力作用，可能与抑制PINK1/Parkin信号通路激活，从而抑制胃窦ICCs线粒体过度自噬有关。王敏等[9]发现，疏肝和胃方能改善FD大鼠胃动力障碍，与其上调FD大鼠酪氨酸激酶受体c-Kit表达，减少ICCs凋亡有关。

其次，中药还可通过调节神经递质间接调控胃肠动力，主要是通过改变脑肠肽含量实现的。曹峰等[10]研究表明，茯苓甘草汤能显著促进FD大鼠小肠推进率，降低胃黏膜内皮型一氧化氮合酶（eNOS）过表达，减少一氧化氮过度生成，提示茯苓甘草汤通过降低抑制胃肠运动的脑肠肽及一氧化氮含量而促进肠道蠕动。何青鋆等[11]发现，脾虚1号方具有促胃动力的效应，与其降低FD大鼠血清胆囊收缩素（CCK）、血管活性肠肽（VIP）含量和下丘脑、胃窦组织CCK、VIP mRNA表达有关。另有研究报道，连朴饮可诱发FD大鼠胃窦平滑肌收缩频率增加，增强其对乙酰胆碱及5-羟色胺（5-HT）的反应性，间接发挥增强平滑肌收缩的作用[12]。

以上研究表明，中药可通过影响单个胃肠运动的调节因素（如平滑肌、ICCs、脑肠肽）直接或间接发挥促胃肠运动作用。中药调控FD胃肠动力还具有多靶点、多途径的作用特点，即同时影响多个胃肠运动的调节因素，协同增强胃肠动力。禄保平等[13]采用胃香乐方干预FD大鼠，发现其具有增加胃排空率和小肠推进率的作用，机制可能与升高大鼠胃动素水平、改善胃窦ICCs形态结构及增加线粒体数量有关。李莉等[14]用柴胡疏肝散干预FD大鼠后，大鼠血清柠檬酸合成酶、胃泌素含量升高，胃组织线粒体活性氧、丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶含量升高，胃组织LC3、Beclin1表达降低，p62表达升高，提示柴胡疏肝散防治FD的作用机制可能与调节脑肠肽含量、抑制线粒体氧化应激和自噬有关。

1.2 降低内脏高敏感

内脏敏感性增加可导致患者产生异常的痛觉或痛敏，是EPS的主要病理生理学改变。FD患者胃和十二指肠对机械刺激和化学刺激的敏感性均增加，且患者内脏敏感程度与临床症状的严重性一致[15]。

中药对FD内脏高敏感的调节主要体现在对化学感受器和脑肠肽的影响。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）在痛觉敏化中发挥重要作用，十二指肠高敏感的形成与TRPV1信号接收及传递有关。TRPV1可被辣椒素选择性激活，从而诱导神经肽释放，如降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质等。赵静怡等[16]采用香砂六君子汤干预FD大鼠，该药可通过下调大鼠十二指肠TRPV1表达水平，从而改善胃高敏感状态。研究表明，FD大鼠胃组织CGRP含量显著升高，用柴胡疏肝散干预后其含量下降，提示柴胡疏肝散具有降低FD大鼠内脏高敏感性作用[17]。此外，赵鲁卿等[18]发现，猴头健胃灵片可降低FD大鼠胃高敏感状态，其机制可能是同时下调大鼠血清和胃组织5-HT表达水平。

1.3 调节肠道菌群

肠道菌群细胞及基因数量庞大，构成复杂的体内微生态系统，该系统除具有防止病原菌定植，发挥生物屏障的作用外，还参与物质代谢，调节肠道免疫等[19-20]。研究表明，FD伴随肠道菌群组成的改变[21-22]。

中药可调节FD大鼠肠道菌群中细菌定植的数量及种类。王婷等[23]发现，FD大鼠肠道菌群多样性及丰度降低，用麸炒枳实干预后可逆转上述菌群的病理改变。经参苓白术散干预后，FD大鼠粪便普氏杆菌、穆氏杆菌和阿克曼氏菌数量均减少，产生单链脂肪酸和硫酸盐还原的细菌数量增多[24]。有研究对焦三仙（焦山楂、焦麦芽、焦神曲）治疗后的FD大鼠进行微生物组（盲肠内容物）和转录组（血浆）联合检测发现，治疗后大鼠肠道菌群中益生菌比例增加，并有26种代谢物发生改变，提示焦三仙可能通过纠正FD大鼠肠道微生物区系结构组成、生物多样性紊乱及改善异常代谢途径，发挥促消化作用[25]。

1.4 改善十二指肠微炎症状态

十二指肠微炎症状态与黏膜屏障功能损伤是近年来FD研究热点。FD低度炎症是以十二指肠黏膜嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润、脱颗粒为主。嗜酸性粒细胞和肥大细胞均参与肠上皮细胞的损伤与修复，并与十二指肠通透性改变存在互为因果的关系[26-27]。

研究发现，四逆散可降低FD大鼠促肾上腺皮质激素释放因子在十二指肠和中枢神经系统的表达水平，减少类胰蛋白酶阳性细胞平均光密度和组胺含量，升高肠道屏障关键连接蛋白ZO-1、E钙黏蛋白、连接黏附因子1和β连环蛋白表达，提示四逆散可通过减轻肥大细胞浸润抑制十二指肠低度炎症、修复屏障功能，发挥治疗FD作用[28]。赵琳娜等[29]运用网络药理学方法筛选香砂六君子汤和FD共同靶点，发现丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）1、MAPK14、白细胞介素（IL）-6等为其发挥治疗作用的关键靶点，进一步进行实验验证发现，香砂六君子汤干预FD大鼠后其十二指肠绒毛散乱及炎性浸润情况改善，十二指肠肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6含量及p-NF-κBp65、p-P38MAPK、p-ERK表达水平降低，表明香砂六君子汤能改善十二指肠微炎症状态。常雄飞等[30]采用健脾理气方干预FD大鼠，发现其可通过抑制TLR9/NF-κB/iNOS信号通路，改善FD大鼠十二指肠微炎症状态。

2 临床研究

中药主要通过调节脑肠肽含量、抑制炎症反应、改善焦虑抑郁状态等，缓解FD患者临床症状[31-33]。

2.1 中医内治法

在辨证施治基础上使用中药内服治疗FD，在改善消化不良、焦虑抑郁症状及远期疗效方面均有一定优势。吕冉等[34]将98例FD患者随机分为对照组和治疗组，对照组予柴胡疏肝散模拟剂，治疗组予柴胡疏肝散加减，结果显示，对照组和治疗组总有效率分别为75.0%和82.5%，2组餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛和总症状积分与治疗前比较均显著下降，且治疗组上腹痛和总症状积分显著低于对照组，治疗组胃半排空时间、排空速率和2 h存留率均较治疗前明显改善。另外，2组患者焦虑和抑郁自评量表评分均降低，且治疗组评分低于对照组，2组患者均无严重不良反应，说明柴胡疏肝散治疗FD有效且安全性良好，尤适于胃排空减慢及伴焦虑抑郁患者。李书翰[35]将80例EPS寒热错杂型患者随机分为对照组和治疗组，对照组予兰索拉唑肠溶片治疗，治疗组予清温止痛汤治疗，结果显示，治疗后对照组和治疗组总有效率分别为78.4%和97.4%，2组患者胃脘痛、上腹烧灼感、纳呆、嘈杂、大便稀溏的症状积分均降低，且治疗组优于对照组。该研究分别对停药后4周、16周的复发率进行随访，停药4周后对照组和治疗组复发率分别为20.69%和5.41%，停药16周后2组复发率分别为24.14%和5.41%。表明清温止痛汤治疗EPS患者不仅能显著缓解临床症状，而且对降低患者短期及长期复发率也有一定的预防作用。

2.2 中医内外治法联用

中药内服可联合针灸、穴位敷贴、耳穴等外治法，均获得较好临床疗效。熊雅雯[36]将90例FD肝胃不和证患者随机分为柴胡疏肝散联合针刺组、柴胡疏肝散组和枸橼酸莫沙必利片组，治疗后3组总有效率分别为96.67%、90.00%、73.33%，柴胡疏肝散联合针刺组降低两胁胀满、食欲降低、心烦的症状积分较其他2组更显著，表明柴胡疏肝散与针刺联合治疗对FD部分症状的改善较单纯使用中药或西药更具优势。缪春润等[37]将80例FD患者分对照组和治疗组，对照组予莫沙必利胶囊，治疗组予半夏泻心汤加减联合中药穴位敷贴治疗，治疗后对照组、治疗组的总有效率分别为82.5%和92.5%，治疗组上腹痛、上腹烧灼感、餐后饱胀不适及早饱感积分均较对照组显著降低。孟淼等[38]将102例FD患者分为对照组和联合组，对照组予多潘立酮，联合组予柴胡疏肝散联合耳甲电针治疗，结果治疗后2组的总有效率分别为74.51%和92.16%，治疗后联合组患者血浆胃动素水平显著高于对照组，CCK及胃泌素水平显著低于对照组，患者胃脘胀满、口干苦、纳呆、便溏、嘈杂积分及焦虑和抑郁自评量表评分均低于对照组，而FD生存质量量表评分高于对照组，表明柴胡疏肝散联合耳甲电针治疗FD可通过调节胃肠激素水平发挥作用，在减轻患者胃脘胀满、口干苦等症状，调节负面情绪，提高生活质量方面均优于多潘立酮。

2.3 中西药物联用

目前临床普遍选择中西药联合治疗FD，中药可联合益生菌、消化酶、促胃肠动力药、抗焦虑药物，发挥协同增效作用。白璐等[39]将90例FD患者随机分为观察组和对照组，观察组予柴胡疏肝丸联合双歧杆菌四联活菌片，对照组予枸橼酸莫沙必利片，结果显示，观察组在减少口-结肠转运时间、改善临床症状和生活质量方面均优于对照组，对照组患者肠道菌群数量无明显变化，观察组患者肠道双歧杆菌、乳杆菌数量增多，肠杆菌、肠球菌和酵母菌数量减少，表明柴胡疏肝丸联合双歧杆菌四联活菌片治疗FD可纠正患者肠道菌群紊乱、促进胃肠蠕动，对缓解患者症状及提高生活质量较单纯使用促胃动力药更优。程华尧等[33]将128例FD患者分为对照组和观察组，对照组予枸橼酸莫沙必利片，观察组在对照组基础上联合逍遥散治疗，结果显示，2组总有效率分别为89.06%和98.44%，不良反应发生率分别为10.94%和3.13%，患者血清干扰素-γ水平较治疗前明显升高，TNF-α、IL-4、IL-10水平显著下降，胃动素、5-HT水平显著升高，生长抑素水平明显下降，观察组均优于对照组，表明逍遥散联合枸橼酸莫沙必利片治疗FD安全有效，作用机制可能与调节脑肠肽和炎症因子水平有关。赵艳等[40]将130例FD患者随机分为对照组和治疗组，对照组予米曲菌胰酶片治疗，治疗组在对照组基础上联合清胃化浊饮治疗，结果显示，2组总有效率分别为72.31%和95.38%，患者消化不良症状积分降低，血清胃动素水平升高，CCK、CGRP水平降低，胃电频率、胃电主功率及正常慢波节律升高，治疗组均优于对照组，表明清胃化浊饮联合米曲菌胰酶片治疗FD临床效果较好，其机制与调节脑肠肽、提高胃电参数、促进胃肠蠕动有关。此外，中西药联合运用还可治疗特殊类型FD患者。徐寅等[41]将60例围绝经期FD患者分为观察组和对照组，观察组予肝胃百合汤联合氟西汀片，对照组予莫沙必利片联合氟西汀片，连续治疗4周，结果显示，治疗后2组总有效率分别为93.33%和80.00%，尼平消化不良症状指数、汉密顿焦虑和抑郁量表评分明显下降，而尼平消化不良生活质量指数评分和患者血清胃泌素、胃动素水平明显升高，观察组均优于对照组，提示肝胃百合汤联合氟西汀片治疗围绝经期FD可调节脑肠肽分泌，改善患者消化不良症状和焦虑抑郁状态。

3 结语

综上所述，中药治疗FD可从促进胃肠动力、调节脑肠肽、降低内脏高敏感、调节肠道菌群、降低十二指肠低度炎症、增强十二指肠黏膜屏障功能等方面发挥作用。其中，中药对脑肠肽的调控与多种发病因素如胃肠动力、内脏高敏感存在交互作用。这也为中药治疗PDS和EPS亚型均有较好临床疗效提供了依据，体现中医治疗的整体观念。目前研究尚存在以下问题：①针对胃肠动力和内脏高敏感的研究方案设计较相似，未能很好体现不同中药或方剂间的区别；②面对新的研究热点如肠道菌群或十二指肠低度炎症，中药相关研究报道较少，目前研究仅观察表象如中药可增加有益菌含量、降低有害菌含量，而未进行深入的机制探索；③临床试验以单中心、小样本研究居多，缺乏多中心、大样本、前瞻性研究，部分研究缺乏客观指标，如胃电图、X线或B超胃动力、核素胃排空等。建议今后研究重视机制研究，更好地阐释中药治疗FD的作用机制，设计规范的临床研究方案，以客观评价中药的疗效和安全性，为中药治疗FD临床推广应用提供高质量循证依据。