超声波促进的稳定非环脂肪族固体烯醇的合成

陈文婧,周玉强,李 莉,马献涛

(信阳师范大学 a. 教师教育学院; b. 化学化工学院, 河南 信阳 464000)

0 引言

烯醇是一类重要的有机化合物,具有特殊的光谱学性质及生理和药物活性[1],与其相关的研究对有机合成[2]、光谱学[3]和生物分子生物学中的DNA损伤与修复[4]具有重要意义。

由于烯醇化合物和其羰基异构体相比在动力学和热力学性质的差异巨大,导致它们的寿命通常非常短暂,难以分离提纯。传统观点认为烯醇类化合物是不稳定的,只能以极少量的形式与其羰基异构体并存[5],纯粹的烯醇难以合成。因而,尽管烯醇类化合物的研究已经超过一个世纪[6],但绝大多数的研究都集中在烯醇和其羰基异构体混合物的光谱学性质、烯醇和其异构体的动态平衡以及影响这种平衡的因素上,集中研究烯醇类化合物合成的文献很少[7]。CAPON[8]和CHIANG[9]等化学家在烯醇方面做了一系列工作,但是由于烯醇与其羰基异构体的动力学平衡引起的不稳定性,使其保存条件苛刻,如必须保存于特殊溶剂中[10-11]、低温下、气态形式[12]或笼状结构中[13]等,导致烯醇类化合物含量极低,往往只能以混合物的形式得到。尽管可以通过引入芳基[10]、环类[14]来进一步稳定烯醇,但是由于保存条件苛刻、动力学平衡的存在,烯醇很快异构为醛酮而变成混合物[8]。

1922年,DIELS[15]研究组通过乙酰丙酮和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的反应,报道了烯醇存在的可能性,但反应产物结构未得到进一步证实,产物和其结构之间的关系也未进一步讨论。直到2010年,LAWRENCE等[14]才通过苯环的异构化得到了一例稳定的芳环衍生的烯醇,其结构经X-单晶衍射仪所证实。因此,稳定烯醇类化合物的合成仍缺乏有效手段,依然是一个挑战。

本课题组一直致力于稳定的烯醇类化合物的合成[16],合成和研究了一系列稳定的非环状的固体烯醇。为进一步探索简单、绿色的烯醇类化合物的合成方法,单一地、选择性地合成烯醇类化合物,本文发展了一种通过超声波促进的合成大量新型烯醇类化合物的方法,缩短反应时间,使化学家对烯醇的认识更加深入,有望更新“烯醇化合物不稳定”这一传统观念。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

所用化学试剂和溶剂通过商业化途径购买,级别均为分析纯,且使用前未经进一步纯化处理。使用薄层色谱(TLC)技术跟踪反应,其中TLC选用HSGF254高效板,并在检测波长为254 nm或365 nm下的紫外灯下观察。产物的1H NMR、13C NMR 使用JNM-ECZ600R/S3 (Jeol,日本)(分别为600、150 MHz)型核磁共振仪测定,TMS作为内标,CDCl3作为氘代溶剂。超声仪器型号为KQ-250B 超声清洗器。低分辨质谱MS(EI)用Agient GC-MS-5890A/5975C(EI)测定。柱层析使用黄海300～400目硅胶。

1.2 实验方法

烯醇类化合物合成的一般步骤为: 在含有1.0 mmol 的1,3-二羰基酯类化合物的二氯甲烷溶液中加入1.0 mmol的偶氮二甲酸酯类。然后,加入0.02 mmol的奎宁,在室温下进行超声反应。整个反应过程采用TLC监测。待反应完全,旋干溶剂,使用200目硅胶柱分离。用体积比为1∶5的乙酸乙酯、石油醚混合洗脱剂洗脱,旋干溶剂后即可得到纯品。核磁谱图数据的记录规则如下:以三甲基氯硅烷为内标,s表示单峰,d表示双重峰,t表示三重峰,q表示四重峰,m表示多重峰,j代表耦合常数。

(E)-1-(3-羟基-1-甲氧基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3a): 白色粉末,收率98%; 熔点为59～60 ℃。1H NMR (600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.20～1.31(m,6H,2CH2CH3)、2.28～2.39(m, 3H, CH3)、3.78(s,3H,OCH3)、4.17～4.23(m,4H,2CH2CH3)、6.85(br,1H,NH)、12.03(br,1H,OH)。13C NMR(150 MHz, CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.38(2C, 2CH2CH3)、18.09(CH3)、52.31(OCH3)、61.90(CH2CH3)、63.09(CH2CH3)、107.40(C=COH)、156.11(CONH)、156.39(CON)、169.66(COOCH2CH3)、177.17(COH)。C11H18N2O7的高分辨质谱质荷比(HRMS(EI+)m/z)的理论计算值为290.111 4,实测值为290.110 9。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3b): 白色粉末,收率99%; 熔点为71～72 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.19～1.33(m,9H;3CH2CH3)、2.27(s,3H;CH3)、4.16～4.28(m,6H;2CH2CH3)、6.80(br,1H;NH)、12.11(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.29(CH2CH3)、14.40(2C,2CH2CH3)、18.09(CH3)、61.22(CH2CH3)、61.92(CH2CH3)、63.10(CH2CH3)、107.38(C=COH)、156.10(CONH)、156.44(CON)、169.71(COOCH2CH3)、177.23(COH)。 C12H20N2O7的HRMS(EI+)m/z理论计算值为304.127 1,实测值为304.126 4。

(E)-1-(3-羟基-1-乙氧基-1-氧亚-1-丙氧丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3c): 白色粉末,收率95%; 熔点为63～64 ℃;1H NMR (600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.01～1.12(t,3H,CH2CH2CH3)、1.21～1.33(m,6H;2CH2CH3)、1.63～1.75(m,2H;CH2CH2CH3)、2.24(s,3H;CH3)、4.13～4.20(m,6H;2CH2CH3, CH2CH2CH3)、6.91(br,1H;NH)、12.16(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃, TMS)δ:16.15(2C,2CH2CH2,CH3)、14.17(2C,2CH2CH3)、17.99(CH3)、61.05(CH2CH3)、61.78(CH2CH3)、63.03(CH2CH3)、107.33(C=COH)、156.09(CONH)、156.32(CON)、169.67(COOCH2CH3)、177.19(COH)。C13H22N2O7的 HRMS(EI+)m/z:理论计算值为318.142 7,实测值为318.141 9。

(E)-1-(3-羟基-1-异丙氧基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3d): 白色粉末,收率94%; 熔点为60～61 ℃;1H NMR (600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.32～1.20(m,12H;2CH2CH3, CH(CH3)2)、2.22(s,3H;CH3)、4.13～4.21(m, 4H; 2CH2CH3)、4.87～4.89(m, 1H, CH(CH3)2)、6.95(br, 1H; NH)、12.15(br , 1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3, 25 ℃,TMS)δ:14.31(2C,2CH2CH3)、21.02(2C,CH(CH3)2)、18.03(CH3)、61.40(CH2CH3)、61.78(CH2CH3)、68.93(CH(CH3)2)、107.21(C=COH)、156.12(CONH)、156.41(CON)、169.73(COOCH2CH3)、177.25(COH)。 C13H22N2O7的HRMS(EI+)m/z:理论计算值为318.142 7,实测值为318.141 8。

(E)-1-(1-丁氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3e): 白色粉末,收率95%; 熔点为59～60 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:0.99～1.13(t,3H,CH2CH2CH2CH3)、1.15～1.20(m,2H,CH2CH2CH2CH3)、1.23～1.35(m,8H;2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3)、2.22(s,3H;CH3)、3.99～4.10(m,2H,CH2CH2CH2CH3)、4.13～4.20(m,4H;2CH2CH3)、6.90(br,1H;NH)、12.14(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:13.81(CH2CH2CH2CH3)、14.17(2C, 2CH2CH3)、16.03(CH2CH2CH2CH3)、18.01(CH3)、34.15(CH2CH2CH2CH3)、61.03(CH2CH3)、61.56(CH2CH3)、64.03(CH2CH2CH2CH3)、107.28(C=COH)、156.12(CONH)、156.44(CON)、169.61(COOCH2CH3)、177.24(COH)。C14H24N2O7的HRMS(EI+)m/z:理论计算值为332.158 4,实测值为332.158 5。

(E)-1-(3-羟基-1-异丁氧基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯:白色粉末,收率93%;熔点为55～57 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3, 25 ℃,TMS)δ:0.91(m,6H;CH(CH3)2)、1.25～1.27(m,6H;2CH2CH3)、1.95～1.97(m,1H;CH)、2.27(s,3H;CH3)、3.91～4.04(d,J=2.8 Hz,2H;CH2)、4.19(m,4H;2CH2CH3)、6.73(br,1H;NH)、12.09(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:15.19(CH2CH3)、15.25(CH2CH3)、18.86(CH3)、19.68(2C,CH(CH3)2)、28.50(CH(CH3)2)、62.74(CH2CH3)、63.93(CH2CH3)、71.77(CH2CH(CH3)2)、108.10(C=COH)、156.84(CONH)、157.24(CON)、170.48(COOCH2CH3)、178.29(COH)。C14H24N2O7的HRMS(EI+)m/z:理论计算值为332.158 4,实测值为332.158 5。

(E)-1-(1-叔丁氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二乙酯(3g): 白色粉末,收率92%; 熔点为82～84 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.27～1.30(m,6H;2CH2CH3)、1.48(m,9H;C(CH3)3)、2.26(s,3H;CH3)、4.18～4.21(m,4H;2HC2CH3)、6.64(br,1H; NH)、12.25(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.54(CH2CH3)、14.71(CH2CH3)、18.20(CH3)、28.44(3C,C(CH3)3)、62.09(CH2CH3)、63.15(CH2CH3)、83.00(C(CH3)3)、108.42(C=COH)、156.23(CONH)、156.87(CON)、169.59(COOCH2CH3)、177.24(COH)。C14H24N2O7的HRMS(EI+)m/z:理论计算值为332.158 4,实测值为332.158 5。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二异丙酯(3h): 白色粉末,收率96%; 熔点为74～75 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.16～1.26(m,15H;5CH3)、2.27～2.34(m,3H;CH3)、4.21～4.25(m,2H;CH2CH3)、4.92～4.93( m,2H;2CH(CH3)2)、6.71(br,1H;NH)、12.08(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.48(CH2CH3)、18.21(CH3)、22.00(2C,CH(CH3)2)、22.12(2C,CH(CH3)2)、61.28(CH2CH3)、69.90(CH(CH3)2)、71.02(CCH(H3)2)、107.56(C=COH)、155.94(CONH)、156.18(CON)、169.91(COOCH2CH3)、177.50(COH)。 C14H24N2O7的HRMS(EI+)m/z:理论计算值为332.158 4,实测值为332.157 5。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(3i): 白色粉末,收率94%; 熔点为74～75 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:1.29～1.38(m, 21H; 7CH3)、2.26～2.31(m, 3H; CH3)、4.19～4.22(m, 2H; CH2CH3)、6.69(br, 1H; NH)、12.05(br , 1H; OH)。13C NMR(150 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:14.35(CH2CH3)、18.06(CH3)、28.32(6C, C(CH3)3) , 61.31(CH2CH3)、78.59(C(CH3)3)、79.38 (C(CH3)3)、107.22(C=COH)、155.38(CONH)、156.55(CON)、169.26(COOCH2CH3)、177.04 (COH)。C16H28N2O7的HRMS(EI+)m/z:理论计算值为360.189 7,实测值为360.189 9。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二(2-甲氧基乙基)酯(3j): 白色粉末,收率98%; 熔点为76～78 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.19～1.30(t,3H;CH2CH3)、2.21(s,3H,CH3)、3.09～3.25(s,3H,OCH3)、3.26～3.35(s,3H,OCH3)、3.59～3.67(m,4H;2OCH2CH2OCH3)、4.13～4.20(m,6H;OCH2CH3,2OCH2CH2OCH3)、6.49(br,1H;NH)、12.07(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.28(CH2CH3)、18.03(CH3)、59.2(OCH2CH2OCH3)、59.3(OCH2CH2OCH3)、 61.31(CH2CH3)、61.41(OCH2CH2OCH3)、61.72(OCH2CH2OCH3)、68.1(OCH2CH2OCH3)、68.2(OCH2CH2OCH3)、107.20(C=COH)、155.01(CONH)、155.85(CON)、169.12(COOCH2CH3)、176.88(COH)。C14H24N2O9的HRMS(EI+)m/z:理论计算值为364.148 2,实测值为364.148 4。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二(2,2,2-三氯乙基)酯(3k): 淡黄色固体,收率98%; 熔点为89～90 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:1.17～1.31(t, 3H; CH2CH3)、2.31(s, 3H; CH3)、4.16～4.28(q,2H; CH2CH3)、7.01(br, 1H; NH)、12.21(br, 1H; OH)。13C NMR(150 MHz, CDCl3, 25 ℃, TMS)δ:14.29(CH2CH3)、14.49(CH2CH3)、18.53(CH3)、74.57(OCH2CCl3)、75.10(OCH2CCl3)、96.1(OCH2CCl3)、96.3(OCH2CCl3)、107.38(C=COH)、156.10(CONH)、156.44(CON)、169.71(COOCH2CH3)、177.23(COH)。 C12H14Cl6N2O7的HRMS(EI+)m/z:理论计算值为507.893 2,实测值为507.891 7。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二苄酯(3l): 白色粉末,收率94%; 熔点为60～62 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.11～1.23(m, 3H; CH2CH3)、1.95～2.43(m,3H;CH3)、4.16～4.20(m,2H;CH2CH3)、5.19～5.27(m,4H;CH2)、7.14(br,1H;NH)、7.28～7.35(m,10H)、12.19(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.14(CH2CH3)、18.16(CH3)、61.30(CH2CH3)、67.71(CH2Ph)、68.59(CH2Ph)、107.29(C=COH)、127.93(C6H5), 128.29(C6H5)、128.51(4C,C6H5)、128.57(4C,C6H5)、135.54(C6H5)、135.74(C6H5)、155.87(CONH)、156.44(CON)、169.59(COOCH2CH3)、177.68(COH)。C22H24N2O7的HRMS(ESI)m/z:理论计算值为429.165 9[M+H]+,实测值为429.165 2。

(E)-1-(1-乙氧基-3-羟基-1-氧亚丁-2-烯-2-基)肼-1,2-二甲酸二(4-氯苄基)酯(3m): 淡黄色固体,收率95%;熔点为72～74 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3,25 ℃,TMS)δ:1.13～1.27(m,3H;CH2CH3)、1.98～2.44(m,3H;CH3)、4.16～4.21(m,2H;CH2CH3)、5.35～5.49(m,4H;CH2)、7.25(br,1H;NH)、7.43～7.62(m,8H,Ph)、12.18(br,1H;OH)。13C NMR(150 MHz,CDCl3,25 ℃,TMS)δ:14.21(CH2CH3)、18.29(CH3)、61.33(CH2CH3)、68.10(CH2Ph)、69.03(CH2Ph)、107.44(C=COH)、129.13(2C,C6H4Cl)、129.17(2C,C6H4Cl)、129.85(2C,C6H4Cl)、129.91(2C,C6H4Cl)、135.78(C6H4Cl)、135.97(C6H4Cl)、136.43(C6H4Cl)、136.65(C6H4Cl)、156.23(CONH)、156.44(CON)、169.59(COOCH2CH3)、177.68(COH)。 C22H22Cl2N2O7的HRMS(ESI)m/z:理论计算值为496.080 4,实测值为496.081 9。

2 结果与讨论

以乙酰乙酸乙酯(1)和偶氮二甲酸二乙酯(2)作为模板对反应进行了优化(图1),考察了反应产物(3)的产率(表1)。

表1 使用乙酰乙酸乙酯和偶氮二甲酸二乙酯作为底物对体系的优化aTab. 1 Optimization of the ethyl acetoacetate and diethyl azodicarboxylate as substratesa

图1 乙酰乙酸乙酯和偶氮二甲酸二乙酯的反应方程式Fig. 1 The reactive equation of ethyl acetoacetate and diethyl azodicarboxylate

首先对催化剂进行了筛选,结果显示吴茱萸胺、小檗碱、茶碱、咖啡因、利血平、奎宁等生物碱均催化该反应,但奎宁的产率最高,效果最好(表1,序号1—6),其他生物碱如吴茱萸碱和小檗碱等效果较差,可能是因为这些催化剂的溶剂性能不好导致。接着又考查了溶剂的影响,通过二氯甲烷、甲醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙腈等溶剂的平行实验结果(表1,序号6—11),发现在各个溶剂中,都能得到70%以上的收率,但质子溶剂对这个反应不利(表1,序号7)。考虑到二氯甲烷溶解性好、沸点低、便于后处理,因此选用二氯甲烷作为后续反应溶剂。进一步考察超声波对反应的影响,发现超声波确实能有效促进反应,大幅缩短反应时间(表1,序号12—14),可能是由于超声波引起反应溶媒的空化作用,导致化学反应的加速[17]。

在最优反应条件下(1使用1.0 mmol,2使用1.1 mmol,奎宁2.0 mmol%,二氯甲烷2.0 mL;室温下反应1 h)对β-羰基化合物和偶氮化合物进行了研究(表 2)。结果发现,R1和 R2无论是何种基团,反应能够平稳高效地进行。但是,R1和 R2基团的大小对反应的产率会产生影响,当R1和 R2基团的位阻比较大时,产率会有所降低(表2,序号1—7)。比如,当R2为四丁基时,产率最高只有92%(表2,序号7)。当固定一个β-羰基化合物而变换不同的偶氮化合物时,反应依然可以平稳有效进行(表2,序号8—13),可以得到94%～98%的收率,这表明基团R3对反应的影响很小。值得注意的是,即使R1和 R2所连接的基团芳基时,这个反应仍可以取得令人满意的收率(95%)。说明该反应的普适性很强,底物连接各种不同的基团均能以较高收率得到产物。

表2 对反应底物β-羰基酯和偶氮化合物的拓展Tab. 2 Expansion of β-carbonyl esters and azo compounds as reaction substrates

3 结论

在生物碱奎宁作为催化剂、微波促进下,通过1,3-二羰基化合物和偶氮二甲酸酯类反应,合成一系列稳定的非环状固体烯醇化合物。反应过程中条件温和、速率快、产率高,且所得烯醇均为唯一产物。本文为烯醇化合物的合成提供了方法,为烯醇类化合物的进一步研究提供参考。