磷酸二酯酶-5型抑制剂与五羟色胺再摄取抑制剂治疗勃起功能障碍合并早泄疗效及安全性Meta分析

苗德雨,王祖龙,张宸铭,万雯熙

(河南中医药大学：1.第一临床医学院,河南郑州 450099;2.第一附属医院男科,河南郑州 450003;3.第二临床医学院,河南郑州 450053)

勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED),是指阴茎不能勃起或维持足够的勃起,性生活达不到满意结果,持续3个月以上[1]。早泄(premature ejaculation,PE)以在性生活中射精潜伏期短、射精控制能力减弱或无法延迟射精,并引起患者焦虑与其他负面情绪,影响其与伴侣的关系为主要临床表现[2-3]。PE和ED是最常见的性功能障碍[4],ED的患病率约为41.6%[5],PE的患病率在20%～30%[6],两者可同时存在,并互相影响[7]。ED的主要治疗药物为磷酸二酯酶-5型(phosphodiesterase type 5,PDE5)抑制剂,其可舒张阴茎平滑肌与血管扩张海绵体令其充分充血,达成勃起硬度提高的效果。五羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)是治疗PE的主要药物[2,8],可以抑制突触对五羟色胺的再摄取,显著延迟射精时间,两药物间不存在显著的药代动力学相互作用[9]。目前ED与PE共病的治疗原则是优先或同时治疗ED,但其来源多为建议或个人经验[7,10-11],未见数据支持。本研究采取了Meta分析的方法,观察单独使用PDE5抑制剂或联合SSRIs对比单独应用SSRIs治疗ED与PE共病的有效性及安全性,以期为临床治疗ED与PE共病提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准①各数据库自建库至2022年11月11日收录公开发表的论文;②纳入患者符合PE[6]和ED[1]的诊断;③单独使用PDE5抑制剂或联合使用SSRIs对比单独应用SSRIs治疗ED与PE共病的随机对照试验;④统计了阴道内射精潜伏期(Intravaginal ejaculatory latency time,IELT)与国际勃起功能指数5项问卷(International index of erectile function 5,IIEF-5)评分作为疗效指标。

1.2 排除标准①数据不完整或无法获得全文;②重复发表的文献;③自身对照实验、评论、综述以及动物实验;④除实验药物外应用其他干预措施。

1.3 检索策略按照以下流程进行检索知网、维普中文期刊服务平台、中国生物医学文献服务系统、万方、中华医学期刊数据库,检索式为(勃起功能障碍)and (早泄)and (随机);Embase、PubMed、Web of Science,检索式为(erectile dysfunction) and (premature ejaculation) and (randomized controlled trial)。时间从建库至2022年11月11日。

1.4 文献筛选与数据提取2位独立的研究者根据制定好的纳排标准对文献进行筛选后提取数据。内容包括：第一作者、发表年份、样本数量、IELT、IIEF-5评分、不良反应发生情况、平均年龄、治疗时间、干预措施。提取完毕后,2位参与者对结果交叉核对,如果产生了分歧,讨论并达成共识,或引入第三方意见并达成共识。

1.5 文献的质量评价方法根据Cochrane系统评价员手册,对纳入文献进行质量评价：①随机序列产生;②分配隐藏;③实施者和参与者盲法;④结局评估的盲法;⑤不全结局数据;⑥选择性发表;并以RevMan 5.4.1软件中的质量图方式呈现。根据改良Jadad量表评分对文献进行质量评估,标准包括随机序列的产生、随机化隐藏,盲法和撤出与退出,1～3分为低质量文献,4～7分为高质量文献。

1.6 统计学方法采用RevMan5.4.1软件进行Meta分析。计数资料表示为风险比(relative risk,RR),计量资料表示为均数差(mean deviation,MD),采取95%CI置信区间,检验水准α=0.05。采用χ2对异质性进行检验,检验标准采用P值和I2：P>0.1且I2<50%,视为不存在异质性,选取固定效应模型;否则,视为存在异质性,进行敏感性分析查找异质性来源,如异质性来源不明确且结果具有稳定性,采用随机效应模型。采用漏斗图评判发表偏倚的存在与否。使用GRADE(https：//gdt.gradepro.org)对结局指标进行质量等级评估。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选结果初检共获得文献325篇：其中中国知网39篇;万方数据库48篇;维普中文期刊服务平台17篇;中国生物医学文献服务系统40篇;中华医学期刊数据库3篇;PubMed 46篇;Web of Science 66篇;Embase 66篇。剔除重复后剩余190篇,经纳排标准筛选,最终纳入数量为9篇,涉及793例患者(基本情况见表1,流程图见图1)。

表1 纳入文章基本情况

2.2 纳入文献的质量评价9篇纳入的文献中,Jadad评分中高质量文献1篇、低质量文献8篇(表2)。

表2 纳入文献质量表

2.3 偏倚风险评估9篇纳入文献中,3篇文献阐述了具体随机方法,6篇仅提及了随机。1篇文献说明了分配隐藏的具体方法,8篇仅提及了随机分配。所有文献均未提及应用盲法。1篇文献存在不全结局数据。所有文献的观察指标均在结果中完整报告,认为不存在选择性发表(图2、3)

图2 偏倚风险图表

图3 偏倚风险概要

2.4 Meta分析结果

2.4.1IELT纳入9项研究[12-20],涉及793例患者,异质性明显(P<0.000 01,I2=99%),采用随机效应模型。结果提示在ED与PE共病时,优先或同时治疗ED,能在IELT上获得更大的改善,差异具有统计学意义[MD=1.99,95%CI(1.51～2.46),Z=8.22,P<0.000 01,图4]。

ED：勃起功能障碍; PE：早泄;IELT：阴道内射精潜伏期。图4 ED合并PE患者优先或同时治疗ED与优先治疗PE组间IELT比较

2.4.2IIEF-5纳入9项研究[12-20],涉及793例患者,异质性明显(P<0.000 01,I2=84%),采用随机效应模型。结果提示在ED与PE共病时,优先或同时治疗ED,能在IIEF-5评分上获得更大的改善,差异具有统计学意义[MD=4.61,95%CI(3.68～5.55),Ζ=9.70,P<0.000 01),图5]。

ED：勃起功能障碍; PE：早泄; IIEF-5：国际勃起功能指数5项问卷评分。图5 ED合并PE患者优先或同时治疗ED与优先治疗PE组间IIEF-5评分比较

2.4.3 不良反应率纳入7项研究[13,15-20],涉及619例患者,无异质性(P=0.33,I2=13%),采用固定效应模型。结果提示在ED与PE共病时,优先或同时治疗ED,并不会产生额外的不良反应,差异不具有统计学意义[RR=0.99,95%CI(0.74～1.31),Z=0.10,P=0.92,图6]。

ED：勃起功能障碍;PE：早泄。

2.5 发表偏倚评估选取IELT与IIEF-5绘制漏斗图进行发表偏倚分析。显示图像基本对称,表明纳入文献不存在发表偏倚(图7)。

ED：勃起功能障碍;PE：早泄。

2.6 敏感性分析针对IELT和IIEF-5,换用其他效应量变换研究模型,分别排除每项研究后,结果仍具有统计学差异,方向性亦无变化,提示结果具有稳定性。异质性较大,考虑其来源可能与不同研究之间患者的一般资料存在差异、疗程不同、所用药物不同有关。

2.7 GRADE证据等级各结局指标GRADE证据质量见表3。

表3 各结局指标GRADE证据分级

3 讨 论

ED的主要致病因素中,精神或心理因素居于首位[21],PE亦会对患者造成极大的心理影响,导致其出现焦虑病性[22],两疾病可互为因果,并形成恶性循环[23],两疾病间的相互作用机制不明,但由器质性原因所导致的可能性最低[7]。目前ED与PE共病的治疗原则是优先治疗ED或ED与PE同时治疗,但多为个人经验性或用药推荐,未见循证医学证据支持。本研究发现单独使用PDE5抑制剂或联合SSRIs对比单独应用SSRIs治疗ED与PE共病时,无论是在ED的疗效评判指标IIEF-5评分还是在PE的疗效评判指标IELT上都能获得更好的结果,提示在ED与PE共病的治疗中应优先或同时治疗ED,并且不会增加不良反应,安全性良好,结果与前人的经验和建议相一致,为临床用药提供了循证医学支持。

本研究存在一定的局限性：①所有纳入研究均未施行盲法,而ED和PE都与心理因素相关,这可能导致一定的偏倚;②Jadad评分显示所纳入文献整体质量一般;③GRADE证据分级显示不良反应率的证据质量较低,ED与PE共病时优先或同时治疗ED并不会增加不良反应这一结论的可信度存疑;④单从亚组分析结果来看,无论是从IIEF-5评分还是IELT判断,优先治疗ED和同时治疗ED与PE这两种治疗原则间的疗效差异均没有统计学意义,但此结果为间接对比且样本量较少,缺乏两种疗法的直接对比,尚不能确定优先治疗ED和同时治疗ED与PE这两种疗法间的优劣;⑤单独应用PDE5抑制剂组的IELT分析结果显示P=0.05,该亚组所纳入的2篇文章各自的独立结果分别为：吴昊2016[13][MD=0.74,95%CI(0.36～1.12),Ζ=3.81,P=0.001],孙祥宙2007[15][MD=2.30,95%CI(1.83～2.77),Ζ=9.69,P<0.001],二者均显示单独应用PDE5抑制剂的效果在改善IELT方面优于单独应用SSRIs,统计学差异十分显著,但合并后P=0.05,这可能与符合本研究纳排标准的现存相应文献较少(仅2篇)有关;⑥文章未纳入英文文献,原因是英文文献检索结果均不符合本文纳排标准。

综上所述,现有研究结果显示,ED与PE共病时应优先或同时治疗ED,较单独治疗PE可以同时在ED和PE两方面都取得更好的疗效的同时,还具有良好的安全性。未来将进一步研究优先治疗ED和同时治疗ED与PE这两种治疗方式的疗效与安全性差异,以探寻ED与PE共病的最佳治疗手段。