经直肠前列腺超声造影在不同总前列腺特异性抗原区间前列腺癌诊断中的应用

张 明,高庆禄,孟庆松,田 晖,王东彬,汪 鑫,倪守全,齐进春

(河北医科大学第二医院：1.泌尿外科, 2.腹部超声科, 河北石家庄 050000;3.邯郸市涉县医院泌尿外科,河北邯郸 056400)

前列腺癌(prostatic cancer,PCa)在疾病早期多无特殊临床表现,或是与良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)类似。当前PCa的筛查主要依赖于直肠指检和前列腺肿瘤标记物,同时在此基础上配合经直肠前列腺超声、磁共振成像及前列腺穿刺来明确PCa的诊断。前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)是前列腺的生物标志物,具有器官特异性而非PCa特异性,其结果判读受多种临床因素的影响。因此,该项指标异常时,通常需行进一步检查来明确是否需行经直肠超声引导下前列腺穿刺活检来明确有无PCa。经直肠二维超声在PCa的诊断上敏感性和特异性较差,但前列腺核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查价格较为昂贵,且部分患者由于体内留置支架等金属异物、肾功能不全等情况,使得该项检查的应用受到一定限制。本研究通过研究经直肠前列腺超声造影在PCa诊断中的准确性,评估其作为PCa鉴别诊断方法的潜质,力求在一定程度上减轻患者经济负担的同时,达到满意的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料前瞻性分析2019年12月—2021年1月于我院就诊并行经直肠前列腺超声造影及前列腺穿刺的总前列腺特异性抗原(total PSA,tPSA)异常患者的临床数据。所有入组患者均满足以下纳入标准：①tPSA 4～10 ng/mL,游离前列腺特异性抗原(free PSA,fPSA)与总前列腺特异性抗原比值(f/tPSA)<0.16,或肛门指诊触及结节;②tPSA>10 ng/mL。排除标准：①处于急性感染期、发热期;②有高血压危象,高血压、糖尿病等合并症控制不良;③处于心脏功能不全失代偿期;④有严重出血倾向的疾病;⑤合并严重的内、外痔,肛周或直肠病变者;⑥有鸡蛋、海鲜、注射用六氟化硫微泡等食物、药物过敏史以及其他应用注射用六氟化硫微泡的禁忌证。所有入组患者均签署知情同意书,并通过医院伦理委员会审批。纳入本项研究的患者共96例,年龄55～83岁,平均(68.32±3.52)岁;tPSA值 4.9～100.0 ng/mL,平均(29.26±18.34)ng/mL。按照tPSA水平将患者分为4～10、>10～20、>20 ng/mL 3组。

1.2 检查设备与操作方法应用西门子公司生产的Sequoia彩色多普勒超声仪,经直肠超声探头频率4～9 MHz,机械指数(MI)0.06。所用造影剂为注射用六氟化硫微泡。所有患者穿刺术前一晚灌肠,穿刺前禁食4～6 h。检查及操作者分别各由2名超声科及泌尿外科具有多年临床经验的医师完成。所有患者穿刺采取左侧抱膝卧位,经直肠探头置入后,首先观察前列腺的大小,有无结节、血流等,并应用超声弹性成像进行评估;若发现异常或可疑病灶则以此为切面进行造影检查;若未发现明显病灶,则选取前列腺的最大横断面进行造影检查。抽取2.4 mL注射用六氟化硫微泡混悬液,经左侧肘正中静脉团注,随即注入5 mL生理盐水,动态存储图像3 min,以备下一步分析。依据造影结果选择需靶向穿刺的病灶予以穿刺1～2针,然后常规系统穿刺,已穿刺的靶病灶不再重复穿刺;若无明确的靶病灶,则常规系统穿刺13针。

1.3 图像分析将检查过程中所存储的图像资料进行回放、诊断,分析注入造影剂后病灶的部位,造影剂在病灶内的增强程度、灌注和消退方式(图1)。

A：动脉期高增强表现;B：动脉期等增强,静脉期快速廓清;C：动脉早期不均匀强化,动脉晚期快速廓清。

1.4 统计学分析采用 SPSS 25.0统计学软件进行统计学分析,血流灌注特征行χ2检验,P<0.05为差异具有统计学意义。以超声引导下经直肠前列腺穿刺活检病理结果作为诊断“金标准”,计算经直肠超声造影下不同血流灌注特征诊断前列腺良恶性疾病的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值及阴性预测值,在显著性水平为0.05的水平下,采用McNemar检验和Kappa检验两种方法对超声造影和病理结果的一致性进行检验。

2 结 果

2.1 前列腺疾病患者的基本情况纳入分析的96例患者中,经穿刺病理证实PCa患者62例,BPH患者34例;超声造影证实PCa患者55例,BPH患者41例。

2.2 PCa与BPH在超声造影下的血流灌注特征PCa在超声造影下的主要血流灌注特征为快速增强(占比64.52%,40/62)、快速廓清(占比70.97%,44/62)、不均匀增强(占比83.87%,52/62)、高增强(占比61.29%,38/62);BPH患者超声造影下的主要血流灌注特征为非快速增强(占比70.59%,24/34)、非快速廓清(占比73.53%,25/34),均匀增强(占比76.47%,26/34)、非高增强(占比52.94%,18/34)。二者在增强速度、廓清速度及增强均匀度3个方面比较,差异均具有统计学意义(P<0.001)。在增强强度方面比较差异无统计学意义(表1)。PCa超声造影的主要血流灌注特征在诊断PCa的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值结果见表2。

表1 良性前列腺增生症(BPH)与前列腺癌(PCa)在超声造影下的血流灌注特征比较 [例(%)]

表2 各超声造影特征对前列腺癌(PCa)的诊断价值 (%)

2.3 不同血清PSA质量浓度组间的诊断及分析

2.3.1血清PSA 4～10 ng/mL组 患者共30例,穿刺病理诊断BPH患者18例,PCa患者12例,超声造影诊断BPH患者20例,PCa患者10例(表3)。该组经直肠前列腺超声造影的灵敏度为58.33%、特异度为83.33%、准确率为73.33%,经McNemar检验,提示超声造影诊断与病理诊断之间的差异无统计学意义(χ2=0.125,P=0.727);经Kappa一致性检验,超声造影诊断与病理诊断的一致性尚可,具有统计学意义(Kappa=0.429,P<0.05,表4)。

表3 不同tPSA区间病理诊断与超声造影诊断结果 (例)

表4 各组患者超声造影诊断的分析

2.3.2血清PSA>10～20 ng/mL组 患者共40例,穿刺病理诊断BPH患者13例,PCa患者27例,超声造影诊断BPH患者18例,PCa患者22例(表3)。该组经直肠前列腺超声造影的灵敏度为70.37%、特异度为76.92%、准确率为72.50%,经McNemar检验,提示超声造影诊断与病理诊断之间的差异无统计学意义(χ2=1.333,P>0.05);经Kappa一致性检验,超声造影诊断与病理诊断的一致性尚可,且在显著性为0.05的水平下具有统计学意义(Kappa=0.430,P=0.005,表4)。

2.3.3血清PSA>20 ng/mL组 患者共26例,穿刺病理诊断BPH患者3例,PCa患者23例,超声造影诊断BPH患者3例,PCa患者有23例(表3)。该组经直肠前列腺超声造影的灵敏度为95.65%、特异度为66.67%,准确率为92.31%,经McNemar检验,提示超声造影诊断与病理诊断之间的差异无统计学意义(χ2=0.500,P>0.05);经Kappa一致性检验,超声造影诊断与病理诊断具有较好的一致性,具有统计学意义(Kappa=0.623,P<0.05,表4)。

3 讨 论

PCa是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤,在每年的新发病例中,欧美国家更多的是临床局限性或局部进展期PCa,转移性PCa所占比重仅为5%～6%[1],而我国却高达54%,因而PCa的早期诊断尤为重要。直肠指诊、血清PSA检测是临床筛查PCa最常见的手段[2]。但早期的PCa结节位置深、体积小、不易触及,并且直肠指诊还与检查者的技术水平密切相关,其结果带有很大的主观性[3]。PSA是由前列腺上皮细胞及尿道周围组织所分泌的丝氨酸蛋白酶,具有较高的敏感性,是目前公认的最重要的PCa标志物之一,但是其具有前列腺组织特异性而非肿瘤组织特异性,诸如当前列腺发生癌变、炎症等病变,甚至前列腺按摩时,其基底层等构成的屏障遭到破坏,使得腺泡内容物外流,血清PSA质量浓度升高[4-5]。有研究表明,以PSA>4 ng/mL作为诊断PCa的标准,其特异率为12.8%,假阳性率过高[6]。PCa的进一步诊断还需通过超声、CT以及MRI等检查手段。超声对PCa的诊断主要依赖其病灶及周围的血流变化,通过观察前列腺内部病灶及血流信号辨别癌灶与正常组织。但是PCa的微血管特性导致常规经腹超声检查及经直肠超声检查对PCa的诊断效果有限,无法满足临床需要[7]。有研究表明,多参数MRI用于检测PCa患者的前列腺、前列腺外周带和前列腺中心带的阳性预测值分别为98%、98%和100%,MRI序列对直径>5 mm的肿瘤以及Gleason评分较高(>7分)的患者的敏感性更高(P<0.05)[8]。然而MRI检查费用较高,给患者带来经济负担,并且由于MRI的工作原理,要求患者体内不能有金属制品,这就限制了一部分患者行MRI检查。此外,CT或MRI检查所需造影剂需经过肾脏代谢,会加重肾脏的负担,在合并肾脏相关疾病致肾功能不全或对射线过敏患者应谨慎使用;而超声造影所需造影剂六氟化硫微泡在血液中溶解后随呼吸排出,无肾脏毒性,对肾功能受损的患者同样适用[9]。超声造影检查在该方面的优势对于临床工作具有较大的意义,不但可使无法行CT或MRI检查的患者得到进一步的诊断,同时可减少造影剂对肾脏的损伤,减轻医疗风险[10]。穿刺病理活检虽然是诊断PCa的金标准[11],但是其属于有创操作,并且穿刺术后存在并发症[12],给患者带来经济与身心上的负担。在此情况下,超声造影检查应运而生,我们可通过超声造影检查来明确前列腺病变的良恶性,部分患者可通过超声造影检查来明确病变的性质,减少不必要的穿刺。

超声造影又称为声学造影,是利用与人体组织声学特性不同的超声造影剂,使血液内出现明显不同的信号影像,从而使得散射回声增强,提升血流及组织回声对比[13]。与前列腺增生或者正常前列腺组织相比,PCa的血液供应相对丰富,通过肘正中静脉注射六氟化硫微泡造影剂,可以直观的反应前列腺的血流灌注特征。本研究选择了超声造影下的几个血流特征进行观察。研究发现快速增强、快速廓清及非均匀增强在PCa与良性前列腺疾病的诊断上差异具有统计学意义,这与魏梅梅等[14]以往的报道一致。恶性肿瘤大多分化程度较低、血管成分含量多、间质成分含量少,且常常合并动-静脉瘘等,使得造影剂在病灶内灌注及消退时间迅速[15]。PCa新生血管数量多,发育程度各不相同,走形迂曲,分布杂乱,动静脉瘘形成;另一方面PCa好发于外周带,临近于前列腺动脉血供走行区,因此血流变化速度较快,进而可以通过造影剂显现出来。而非均匀增强是因为肿瘤生长迅速,组织受挤压,部分肿瘤细胞营养供应不均衡,引起肿瘤细胞坏死,肿瘤内部新生组织与坏死组织排列无序,有的部位造影剂灌注量大,有的部位造影剂灌注量少,反应到超声上就是回声不均匀。超声造影的增强强度是指前列腺某处病变在超声造影下与周围正常组织的对比,增强强度高于周围组织称为高增强,低于或者等于周围组织的增强强度称为非高增强[16]。本研究中PCa和BPH增强表现的统计学分析,差异无统计学意义。分析原因可能与肿瘤生长的分期有关,处于快速生长的癌细胞,更新速度快,代谢旺盛,周围新生血管丰富,造影剂进入血管的量大,相较于周围组织,表现为高增强;处于非快速生长的癌细胞,或者肿瘤内部存在坏死病灶比较明显的部位,造影剂进入的量可能与周围组织相差不大,表现出来就是等增强甚至可能出现低增强。另外,BPH患者如果合并炎性病变也可以表现为高增强。这就使得增强强度在鉴别前列腺良恶性病变方面存在一定的交叉,仍需进一步研究。

血清tPSA≤4 ng/mL为正常水平,4～10 ng/mL则属于灰区,>10 ng/mL则属于异常水平。本研究将tPSA>10 ng/mL患者进一步分为>10～20、>20 ng/mL组,经检验分析,超声造影在3个PSA区间的诊断结果与病理结果具有较好的一致性。随着血清tPSA浓度的增加,超声造影诊断PCa的灵敏度也随之增加,在tPSA>20 ng/mL区间,灵敏度可达96.65%,这也与PCa的生物学特征有关,PCa的恶性程度越高,对正常组织的破坏程度越大,tPSA水平上升程度也越高,即tPSA越高,PCa的可能性也越大。处于tPSA灰区的患者往往最具有不确定性,但是进行超声造影检查,发现特异度可达83.33%,是3个PSA区间特异度最高的。超声造影在3个不同PSA区间对前列腺病变的诊断都有其优势,临床诊疗中,我们应根据患者的不同PSA水平及患者自身条件合理推荐超声造影检查。

综上所述,经直肠超声造影检查对PCa的诊断有一定的临床意义,但仍尚处于初始阶段,未全面普及,但是其操作简单方便,价格相对便宜,不受患者身体条件的影响等特性,值得在临床诊治过程中进一步推广。尤其对于初次检查tPSA异常但又不接受立刻穿刺的患者和临床诊断前列腺增生症但tPSA数值在正常与异常之间波动的患者等,进行经直肠超声造影检查,可为是否需进行进一步的前列腺穿刺提供更多的依据。展望未来,经直肠超声造影能够通过增强组织内的血流变化收集更多的回声信号,可用于研究超声造影下的血流灌注特征与微血管密度之间的关系进而评估肿瘤的病情程度,用于肿瘤分期,为后续治疗方式的选择提供一定的依据,也可通过直接观察肿瘤微血管密度来评估PCa内分泌治疗用药的疗效,但是超声造影检查结果的评判与超声仪器的分辨率、超声医师的经验水平等密切相关,仍需总结临床工作经验,为PCa的早期诊治提供更加精准的诊断。