大剂量己酮可可碱治疗硬化性脂膜炎伴溃疡一例

黎 思 何 佳 李 锋 杨晓龙 熊心猜

川北医学院附属医院皮肤科,四川南充,637000

临床资料患者,女,53 岁。因左下肢斑块2年,右下肢斑块1年,加重3个月,于2022年11月来川北医学院附属医院皮肤科就诊。入院前2年,患者左下肢内侧出现暗红色结节、斑块,质硬,伴疼痛。入院前1年右下肢内侧出现上述类似结节、斑块,伴疼痛,入院前3个月,患者左下肢斑块处自行破溃,形成溃疡,疼痛较前加重,患者自行予“药粉”外用后,上述溃疡逐渐增大,患者为求进一步治疗遂来我院就诊。既往史、个人史无特殊。体格检查:身高160 cm,体重65 kg,腰围85 cm,体重指数为25.4 kg/m2。内科查体无特殊。皮肤科检查:右下肢内侧下1/3处见褐色萎缩性斑块,触之呈木质样硬度,无压痛,左下肢下1/3处见大片褐色萎缩性斑块,胫前区见边界不规则溃疡面,面积约5 cm×4 cm,其上见脓血性分泌物,附着白色药痂(图1a),双下肢未见明显静脉曲张。

图1 1a:左下肢下1/3处见大片褐色萎缩性斑块,胫前区见边界不规则溃疡面,面积约5 cm×4 cm,其上见脓血性分泌物;1b:治疗20天后,左下肢溃疡较前明显缩小,皮损较前明显好转 图2 2a:左下肢皮损组织病理:真皮层纤维组织增生,小血管增生伴淋巴细胞、浆细胞浸润,含铁血黄素沉积(HE,×40);2b,2c,2d:右下肢皮损组织病理示:皮下脂肪小叶坏死、囊性变,膜性脂肪坏死脂肪细胞间见泡沫样组织细胞聚集(2b:HE,×40;2c:HE,×100;2d:HE,×40)

实验室检查:双下肢血管彩超示双下肢动脉粥样斑点,左侧大隐静脉汇入增宽伴反流。血常规、生化均正常,脓液培养、TBAb、结核DNA、γ干扰素均阴性,PPD(-),胸部CT、腹部彩超未见明显异常。皮损组织病理检查:左下肢:真皮层纤维组织增生,小血管增生似簇状分布伴多灶性淋巴细胞、浆细胞浸润,并见含铁血素样颗粒沉积(图2a)。右下肢:真皮层小血管增生,脂肪小叶坏死、囊性变,可见膜性脂肪坏死现象,局部脂肪细胞间见泡沫样组织细胞聚集,少炎细胞浸润,脂肪间隔纤维瘢痕组织增生(图2b～2d)。

诊断:硬化性脂膜炎。治疗:给予口服己酮可可碱800 mg每日2次,羟氯喹200 mg每日2次,溃疡处予以外用药物对症,并嘱患者避免久站。治疗20天后患者疼痛较前明显减轻,结节硬化较前好转,溃疡面积较前明显缩小(图1b),治疗23天后溃疡完全愈合,己酮可可碱减量至400 mg每日2次,目前仍在长期随访中。

讨论硬化性脂膜炎是一种慢性脂膜炎,多见于中老年女性,其特征是单侧或双侧小腿中下1/3处皮肤硬结和色素沉着过度,呈现典型的“倒置的香槟酒瓶”外观,常发生在静脉功能不全的患者［1］。本病病因尚不明确,目前已报道的相关因素包括年龄、性别、身高体重指数、长期站立、下肢血管的循环障碍、淋巴管功能的不全、纤溶系统异常、铁代谢异常、创伤及感染等。本例患者中年女性,腰围85 cm,体重指数25.4 kg/m2,患者属于超重体型,自诉既往长期每天站立约12 h,结合患者下肢血管彩超异常,推测其发病可能与中年、女性、体重指数高、长期站立与下肢血管的循环障碍多种因素相互作用有关。

本病临床表现常不典型,急性期皮肤有淡红色斑、肿胀、疼痛不适,局部皮温高。亚急性期出现境界清楚的硬性炎性斑块。慢性期皮肤不红,有色素沉着,局部皮肤增厚,进行性皮下脂肪硬化形成倒置的香槟酒瓶状,可有溃疡。本病的不同时期有不同的组织病理表现,急性期为皮下脂肪小叶间隔少量淋巴细胞浸润,以“鬼影细胞”为特征,可伴毛细血管增生、管壁增厚及红细胞外溢［2］。亚急性期有纤维素沉着,可见多种混合性炎症细胞浸润,囊肿形成,膜性脂肪坏死。慢性期炎细胞减少、消失,纤维间隔透明变性,硬化显著。硬化性脂膜炎诊断依靠临床表现与组织学病理,活检有助于本病诊断,但部分患者活检部位不愈合,并出现慢性溃疡,相关报道无创的高频超声有助于本病诊断［3］。

本病临床少见,约13%出现溃疡［4］,延迟愈合与复发常见,国内外尚未有统一的治疗指南及专家共识。治疗主要是改善局部血液循环,包括抬高患肢、使用加压绷带或穿弹力袜等,相关报道蛋白同化类激素如司坦唑醇、达那唑或氧雄龙也用于治疗本病,其他治疗包括皮损内激素注射、外用辣椒碱、超声引导下介入硬化疗法、静脉激光疗法、射频消融术和静脉外科手术等［5,6］。有报道［7］己酮可可碱联合羟氯喹治疗硬化性脂膜炎后病情缓解。

一项32例的研究［7］使用已酮可可碱(每日总量1200 mg) 联合羟氯喹治疗硬化性脂膜炎,疼痛、水肿、红斑、硬化较前明显好转,己酮可可碱联合羟氯喹治疗硬化性脂膜炎效果显著,但该研究未有溃疡相关报道。己酮可可碱可改善红细胞膜的变形能力,能降低血液黏滞度,具有抗凝、促纤溶和扩血管的作用［8］。本例患者左下肢有一较大溃疡,治疗的重难点在于促进溃疡的愈合。一项关于静脉溃疡的131例的随机、双盲对照实验［9］显示,安慰剂组、己酮可可碱低剂量组(每日总量1200 mg)、己酮可可碱高剂量组(每日总量2400 mg)治疗静脉溃疡,溃疡完全愈合的中位数分别为100、83和71天,结果证明高剂量的己酮可可碱比低剂量更有利于溃疡的愈合。但在硬化性脂膜炎伴溃疡的治疗上,尚未有大剂量的己酮可可碱报道,本例患者治疗上给予大剂量己酮可可碱(每日总量1600 mg)联合羟氯喹,治疗20天溃疡明显缩小,疼痛减轻,结节硬化较前明显好转。由于纤维化损害不可逆,治疗困难,有文献报道己酮可可碱对多种疾病有抗纤维化作用［10］。笔者认为对于硬化性脂膜炎伴溃疡的患者,大剂量己酮可可碱联合羟氯喹治疗可能比常规剂量治疗更具有疗效,但长期疗效仍需进一步随访观察。同时在硬化性脂膜炎伴溃疡的治疗上,更大剂量的己酮可可碱是否具有更好的疗效仍需要进一步探索。