Dowling-Degos病伴非毛囊性炎性丘疹一家系研究

贾凤铭 王真真 于功奇 陈声利 吴 梅 刘 红

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院) ,山东省皮肤病性病防治研究所,济南,250022

1 临床资料

先证者,男,30岁。周身皮疹伴痒12年,以皱褶部位为重。先证者自青春期开始出现红色扁平丘疹,且不断有新发丘疹出现,遗留明显的色素沉着和色素减退斑。皮损最先出现在腋窝、肘窝褶皱处,随后出现躯干、脐周、下肢(图1a～1c)。皮损有轻度瘙痒,遇热出汗后瘙痒加重。先证者亲属共4人有不同程度的类似症状,家系中每代均有类似患者(图2)。家系成员临床表现见图3。皮肤科查体:双侧腋下、脐周见散在红色炎性丘疹、淡褐色色素沉着斑;前胸部广泛分布的色素沉着斑;腹部见泛发色素减退斑。四肢散在红色丘疹及色素沉着斑。自述曾接受抗过敏治疗,无明显好转。先证者既往体健,血常规未见异常。取材前胸炎性丘疹,组织病理学结果示:表皮棘细胞层部分萎缩变薄,表皮突延长,见角囊肿结构,真皮浅层血管周围见少许单一核细胞(图1d)。基于明显的遗传倾向,采集先证者及其家族成员外周血样本(编号为A1-A5,B1-B3),提取DNA,将先证者及其父母共三人DNA样本进行全外显子测序(whole-exome sequencing,WES),其中编号为A1样本作为正常人对照同送WES。WES结果显示在编号A4和B3的DNA样本KRT5基因外显子1上存在一无义杂合突变,可以导致过早出现终止密码子(c.14C>A; p. Ser5*)。在A1和A5中未发现该突变。其余家系成员DNA样本使用Sanger测序验证,证实在其余三例患者A2、B1、B2 DNA样本中也存在相同突变(图4)。通过搜索人类基因突变数据库(HGMD),KRT5基因的c.14C>A;p. Ser5*突变被确定为Dowling-Degos病 (Dowling-Degos disease,DDD) 的致病突变。根据临床特征和遗传分析,先证者及其家族受累者被诊断为DDD。嘱患者皮损避光,未行特殊治疗,随访中患者皮损未见明显变化。

图1 先证者临床表现和组织病理学检查结果 1a～1c:前胸、双侧腋下散在炎性丘疹、色沉;腹部见色素减退斑;1d:表皮棘细胞层部分萎缩变薄,表皮突延长,见角囊肿结构,真皮浅层血管周围见少许单一核细胞(HE,×40) 图2 先证者家系图 黑色图形表示发病者,编号B3患者为此家系先证者

3a、3b:腋下、前胸、上肢均见深色色素沉着斑,无明显瘙痒;3c、3d:颈前、腹部散在淡褐色色沉,无明显瘙痒;3e、3f:腋下、乳房下缘见炎性丘疹,躯干、四肢均见泛发色素减退斑,自感明显瘙痒;3g、3h:腋下、躯干见少量炎性丘疹和色素减退斑

图4 家系成员KRT5基因Sanger测序结果

2 讨论

Dowling-Degos病(Dowling-Degos disease,DDD),又称为褶皱部位网状色素异常、屈侧网状色素异常,是一种罕见的常染色体显性遗传的色素异常性疾病,于1954年被首次描述［1］。该病常于青春期前后开始出现皮损表现,男女均可发病,临床表现主要为褶皱部位的对称性网状色素沉着、颈部背部黑头粉刺和口周凹陷性瘢痕,皮损多始于腋窝、腹股沟区等浸渍间擦部位,后逐渐发展,累及面颈部、乳房下、躯干、四肢,有时还会累及外阴等部位,可见伴发化脓性汗腺炎。目前已经发现DDD的致病基因包括KRT5、POFUT1、POGLUT1和PSENEN［2-4］。DDD的鉴别诊断包括短暂性棘层松解性皮肤病、Darier病、伴色素沉着过度的大疱性表皮松解症,以及组织病理学表现以棘层松解为特征的DDD的一种罕见变体Galli-Galli［5］。DDD在临床上可分为经典型和泛发型。经典型DDD表现为屈曲部网状色素沉着过度,而泛发型DDD表现为躯干和四肢广泛色素沉着过度,伴有或不伴有色素减退斑。该家系中患者的临床特征在表1中总结。通过观察此家系临床表现我们发现:(1)所有患者均自青春期末期开始发病,初起症状较轻,仅在腋下、乳房下缘(女性)等皱褶间擦部位见少量炎性丘疹。在成年后随时间推移皮损面积扩大,在屈侧躯干、四肢出现色素减退和色素沉着斑。并且在老年患者(见图2中A2、A3患者)中仅见局限在褶皱部位的色素沉着性丘疹及斑片,提示DDD症状及临床分型可能与患者的年龄存在相关性。(2)既往文献报道DDD皮损多无自觉症状,可伴发毛囊性丘疹。而本家系中患者炎性丘疹未见明显毛囊性,分布位置多在大小汗腺密集处如腋下、脐周、乳房,且伴有较明显瘙痒感,丘疹严重程度与年龄和汗腺功能存在相关性:汗腺分泌功能旺盛患者丘疹和瘙痒程度较严重(见图2中B1、B2、B3患者),而A2、A3患者自述瘙痒不明显。提示该家系青年患者的瘙痒性丘疹可能与大小汗腺分泌功能旺盛有关。

表1 该家系临床信息汇总

对于DDD的治疗,目前还没有较为有效的手段。尽管观察到日照及出汗可以诱发本病加重,但是有个案中,局部或者系统性使用维A酸类药物治疗DDD患者,均未见明显好转［6］。局部使用糖皮质激素和氢醌效果也不佳［7］。强脉冲光和剥脱性铒激光可以用于局部色素沉着的清除,有一定疗效［8］。作为一种毁容性遗传病,DDD并不影响健康及预期寿命,在临床诊疗中应关注缓解患者的焦虑担忧情绪,必要时可以进行产前咨询以避免相关突变位点的遗传。