乳腺导管内乳头状瘤外科治疗现状及乳腺癌预防的新策略与新思路

刘延泽 李良

乳腺导管内乳头状瘤(intraductal papilloma, IDP)是临床上常见的乳腺良性肿瘤［1,2］, 发病率占乳腺良性肿瘤的5.3%［3］。普遍认为与雌激素及乳腺癌家族史有关［4-6］。IDP 是癌前高危病变, 常与局灶上皮异型性、恶性变相关［2,5,7,8］, 需要早期干预并根据病理定制个性化诊疗方案, 将乳腺癌扼杀在摇篮之中。目前IDP 的外科治疗包括常规开放手术(open surgical excision, OE)、超声引导下乳腺病损真空辅助微创旋切术(vacuum-assisted excision, VAE)以及乳管镜下病灶切除。何种手术方式更具有临床优势、术后随访后如何干预才能降低罹患乳腺癌风险是目前专家争议的热点。目前, 各指南、规范就IDP 外科手术方式以及术后辅助治疗尚未达成一致共识。本文就专科医师外科治疗IDP 时手术方式的选择、术后辅助治疗展开讨论。

1 IDP 概述

IDP 起源于乳腺导管上皮, 瘤体以纤维血管为轴心, 辅以外覆上皮细胞和单层肌上皮细胞构成［9］。病变处多出现导管扩张［10］, 根据病灶位置的不同可分为发生在主输乳管的中央型IDP 与发生在终末导管小叶的周围型IDP［3,5］。IDP 复发率约为10%［11］, 均有恶变风险［2,8］, 周围型IDP 癌变风险更高［12］。

1.1 临床表现 IDP 多发生在35～55 岁围绝经期妇女［3,13］。除最常见的乳头溢液表现外［2］, 大部分IDP表现隐蔽, 临床表现缺乏特异性［5］：起源于大导管的中央型多表现为可触及的单发乳房肿物［5］, 大部分位于乳晕下［14］；起源于终末导管小叶单位外周型较中央型少见, 常表现为多发乳腺结节［3］。多发IDP 可簇及成肿物［15］。两种类型IDP 均可出现血性或其他性质乳头分泌物［5］。对于35 岁以上、病灶≤1 cm、病变距乳头≤2 cm、出现非经期相关乳房疼痛和乳腺导管扩张的无乳头溢液患者也要警惕IDP 的存在［16］。

1.2 辅助检查

1.2.1 乳管镜 乳管镜下可直观显示IDP(淡)红、白、黄相间的实质性病变［3］, 为早期诊断提供可靠依据［17］, 并为后续的细胞学诊断和引导手术切除深部病变创造有利条件［18］。相关研究表明, 乳管镜在检测超声(ultrasound, US)和乳腺X 线检查(mammography, MG)阴性且伴乳头溢液的IDP 时有较高敏感度［19］, 面对中央型IDP 表现尤为突出。大部分IDP 在乳腺导管造影时可见乳腺导管迂曲扩张, 内有充盈缺损或充盈中断［3］。因乳管造影检查有创且缺乏高水平研究证据,在检查诊断IDP 方面存在一定局限性［8］。

1.2.2 US US 灵敏度高于MG［8］。IDP 在US 下多表现为形态规则、边界清晰的实性低回声肿物或囊实性肿物［9,10］。US 在术前定位标记、术中辅助引导方面发挥着不可替代的作用［9］。

1.2.3 MG IDP 在MG 下可呈圆形或椭圆形肿块, 边缘界限清楚或模糊［14］。MG 检出率较低［2,20］。因部分IDP 可存在钙化［8,10］, 可利用US 判断良恶性［8］。存在硬化或梗死的IDP 在MG 下结构紊乱, 应与浸润性导管癌相鉴别［3］。

1.2.4 磁共振成像(MRI) 对于US 和MG 检测阴性且不伴乳头溢液的IDP, 可以利用MRI 进行诊断, MRI较乳管造影有优势［8］。MRI 对早期症状隐匿的IDP 较敏感［21］, 可显示病灶扩张的导管［22］, 对鉴别病灶良恶性有一定意义［23］。MRI 对外周型IDP 的评估有较高的价值［3］, 在描述IDP 形态和功能成像及术前明确手术范围和方式等方面具有非常重要的意义［24］。

1.2.5 细胞学检查 面对乳头溢液的IDP 患者, 乳头溢液脱落细胞学检查诊断阳性率有限, 确诊还需通过组织活检［8］。对于可触及肿块和怀疑恶变的IDP, 可采用空芯针穿刺活检(core-needle biopsy, CNB)评估病灶性质［8］, 后者穿刺时建议采用粗针穿刺［3］。但CNB 临床价值有限, 无法替代术后病理诊断［7］。部分患者穿刺后穿刺部位会出现淤血甚至局部血肿的形成, 这对术中定位造成了一定的困难。

1.3 诊断与鉴别诊断 结合症状、体征以及彩超等辅助检查可完成IDP 诊断。表现为乳头溢液者可分析其溢液脱落细胞辅助诊断；表现为乳房肿物者可根据CNB 病理结果进行诊断。另外要提高多发病变患者重视程度, 必要时增加MRI 检查。

IDP 应与纤维腺瘤及其他导管内病变相鉴别。体积较大或表浅的纤维腺瘤体格检查可触及, 在US 下多为BI-RADS-3 类及以下的形态规则、边界清晰的低回声肿物［3］, 在钼靶下多表现为边界清晰、形态规则的BI-RADS-3 类高密度或等密度影［3］。其他导管内病变与IDP 相比, 临床表现和影像学检查缺乏特异性［3］,故其鉴别应主要依靠病理结果。

2 IDP 与乳腺癌

IDP 作为乳腺癌前高危病变［14,25］, 往往伴随细胞异型性、非典型导管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)及乳腺导管内原位癌(DCIS)［26］。共存病变是影响预后的独立危险因素［5］, 合并ADH、DCIS 复发和癌变风险都会增加［5］。

IDP 恶性变的危险因素包括患者高龄［7,27］、病灶距乳头的距离［9］、绝经状态［7］、乳头溢液的存在［9］、肿瘤大小［10］、肿瘤形态不规则［10］、肿瘤多灶性［9］以及其他放射学表现等。其中绝经状态、肿瘤大小、伴有微钙化是否为IDP 恶性变危险因素尚存争议［5,7］。

相关研究显示IDP 恶性风险为7.3%［28］～1.58%［1］。在一项研究中, 9.2%的IDP 表现为异型性；恶变风险为7.3%：3.3%发展为ADH, 2.7%发展为DCIS, 1.3%发展为侵袭性癌［28］。因其恶变为浸润性癌(invasive cancer, IC)可能性较低, 国际相关专家表示对多种影像学检查或CNB 示良性、无异形性且没有乳腺癌家族史的患者密切监测即可［9］。Edi Brogi 以及美国乳腺外科医师协会建议切除影像学显示直径<1～1.5 cm 的无异型性IDP［9］。《2021 年导管内乳头状瘤临床实践指南》中专家组明确表示IDP 均应手术切除完整病灶［8］。对于单纯IDP, 选择更积极的干预还是临床观察尚存争议［1,7,28］。伴有异型性的IDP 往往具有更高的复发或癌变风险［7］, 进行外科治疗是毫无疑问的［8］。IDP 伴有ADH 会增加同侧［9］甚至对侧［20］乳腺癌的发病风险。ADH 的组织病理学特征基本上是低级别DCIS［29］,ADH 往往伴随在恶性程度更高的DCIS 外围［30］。在临床治疗决策制定时往往无法区分病灶是周围伴随着恶性程度更高的DCIS 还是单纯孤立性ADH 病变, 而伴随这种疑问随即引起术式选择的难题。相关专家建议IDP 合并ADH 使用OE, 即使病灶已被VAE 完全切除；由于IDP 伴有ADH 发展而来的IC 是低级别癌, 伴有ADH 的老年IDP 患者可以采取临床监测［30］。乳头状DCIS 可以局限于IDP, 也可以累及邻近的乳腺实质［9］,其与IDP 复发密切相关［13］。IC 也可与IDP 共存［9］。目前对IDP 合并DCIS、IC 均建议手术切除。

3 IDP 外科治疗

OE 在兼具诊断IDP 的同时也成为了治疗IDP 的主要手段［8］。外科治疗方案的制定主要依据病灶性质以及病灶累及范围。若病灶切除不彻底会增加复发和癌变的几率, 因此手术方案的规划也意义非凡。典型手术方式见下。

3.1 US 引导下乳腺微创旋切术 临床表现为血性溢液以及其他怀疑恶变的IDP 通常行OE［8］, 但OE 存在创伤大、手术瘢痕明显、乳房术后畸形等缺陷［6］, 对于单发不伴 ADH 的IDP, 临床可以在US 精准定位下采用VAE 对病损部位精确切除［8］。VAE 具有切口美容效果显著、创伤较小恢复快、并发症少等优点［31］。乳管镜同样能发挥定位病灶的作用［31］。多发的IDP 在选择VAE 时一定要慎重权衡其利弊。中央型IDP 因病灶靠近乳头乳晕区, 术后可出现乳管损伤, 年龄小、有哺乳需求的患者术前应重视该状况［32］。虽然VAE 在治疗良性IDP 方面优点众多, 但其安全性缺少足够临床随机对照试验和大宗病例报道加以验证［7］, 应对其保持谨慎态度。

3.2 传统开放手术 对病变局限在一个或几个腺叶导管内的IDP 最常用［33］、最适合［22］的术式是腺叶区段切除术, 尤其是外周型IDP 和表现为乳头溢液的IDP［3,22］。该术式手术范围是病变导管所在腺叶, 在精确切除IDP 达到治愈目的同时达到了微创的效果, 其中彻底清除病变乳管系统的末梢部分是关键［33］。累及全乳且对美观度有一定要求的患者, 可以采用保留乳头乳晕的皮下腺体切除［8］。剔除乳头内全部导管组织是手术的关键, 其作用包括：①降低IDP 复发率；②降低术后乳头坏死可能性［22］。要求更高者可联合一期乳房再造［8,34］, 在治愈疾病的同时在一定程度上保证了患者的术后生活质量。孤立单发的中央型IDP若可在体表触及或在US 下可准确定位, 可选用乳房肿物切除以达到治愈目的［8,22］。该术式要求至少保证10 mm 的清晰边缘［20］。散布在腺体各处的多发IDP 若对乳房外形无一定要求可以考虑行预防性单纯乳房切除［8,22］。单发孤立且瘤体大小适合的IDP 可采用乳管镜切除, 瘤体过大或瘤体过小均术中影响套篮套扎肿瘤［18］。乳管镜下病损切除适应证有限, 多发IDP 无法行乳管镜切除［20］, 目前选择该术式的临床医生较少。

4 IDP 相关乳腺癌预防

古人云：“上医医未病, 中医医欲病, 下医医已病。”因IDP 具有一定复发恶变风险［7］, 术后需要定期随访监测并进行辅助治疗［7］。术后监测包括定期(3 个月)复查US［35］, 伴有ADH 的患者可增加MRI［9］。存在内分泌治疗指证的患者可同时预防性增加内分泌治疗,口服他莫昔芬等［7］, 合并ADH 者尤应服用他莫昔芬进行乳腺癌预防性治疗［36］。乳腺癌预防性内分泌治疗见下。

4.1 雌激素受体抑制剂 De Censi 等［37］的研究表明3 年内持续每天服用5 mg 他莫昔芬可使乳腺乳腺上皮内瘤变的复发率减半, 这或许给他莫昔芬的使用提供了新思路。作为一种选择性雌激素受体调节剂,≥35 岁患者5 年内坚持服用他莫昔芬, 罹患乳腺癌风险可降低49%［38］；对于合并ADH 的患者, 其降低罹患乳腺癌的风险最高可达86%［36,38］。年龄>35 岁且绝经的患者可每日服用60 mg 雷洛昔芬同样可降低罹患乳腺癌的风险［38］。服药时间超过5 年可出现安全性问题［38］。目前没有关于他莫昔芬或雷洛昔芬在乳腺癌预防中使用超过5 年的研究。

4.2 芳香化酶抑制剂 如果患者存在雌激素受体抑制剂禁忌证(如血栓栓塞症等), 可考虑使用芳香酶抑制剂(依西美坦、阿那曲唑等)。在相关研究中, 35 岁以上绝经后妇女每天服用25 mg 依西美坦可使IC 的相对发病率降低65%；年龄40～70 岁绝经后妇女每天服用1 mg 阿那曲唑可将乳腺癌的相对发病率降低53%［38］。但依西美坦和阿那曲唑目前没有被美国食品药品监督管理局批准用于降低乳腺癌风险。

4.3 卵巢功能抑制剂 戈舍瑞林作为卵巢功能抑制剂在降低乳腺癌风险方面有一定潜力, 但其毒副作用和对骨骼的影响较大［39］, 目前尚未在预防乳腺癌方面应用。

5 小结

IDP 往往具有广泛的空间分布, 可累及所有乳腺实质, 并有双侧病变的可能。当确诊IDP 时首先对其进行多灶性检查以明确所有病灶范围, 仔细评估症状(乳头溢液、乳房肿块等)、病史(乳腺癌家族史、是否合并ADH 等), 结合评估结果和患者自身意愿共同制定个性化治疗方案。对于病变性质明确且风险较低的IDP 可以考虑随访观察或VAE；对伴有ADH 等的IDP选择VAE 或OE；由于部分IDP 影像学特征与导管内乳头状癌难以区分, 对任何难以评估风险的病例都应选择个体化术式通过OE 进行诊断治疗。IDP 进行手术治疗是不可避免的, 但术式的选择国内外还未达成统一共识。对于高危IDP, 在严格随访的同时可以考虑预防性口服内分泌治疗药物, 将癌变风险降至最低, 真正将乳腺癌扼杀在摇篮之中。