曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗在HER2 阳性乳腺癌患者辅助治疗中的安全性分析

梁晓玲 代广全

乳腺癌已经成为全球发病率最高的癌症, 在所有乳腺癌疾病分型中, HER2 阳性占比约为23%［1］, 此类型乳腺癌的浸润性强, 发展迅速, 单纯化疗后极易复发, 严重影响患者的预后［2］。现阶段, 在HER2 阳性乳腺癌患者治疗中, 抗HER2 治疗方案的应用已经获得共识。其中曲妥珠单抗属于常见大分子靶向药物之一, 帕妥珠单抗也属于此类药物的范畴。二者在临床的联合应用使得患者的无病生存率显著提升 , 并且有助于促进其总生存率提高。对改善乳腺癌患者预后具有突出价值。二者与化疗药物联用的安全性也越来越受到重视。其中TCbHP 方案于HER2 阳性乳腺癌辅助治疗期间的应用越来越广泛。本研究旨在分析该方案在临床应用中的安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2019年12月～2022年12 月收治的80 例HER2 阳性乳腺癌患者的临床资料,均为女性, 年龄42～79 岁, 平均年龄(55.50±7.85)岁；疾病分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为6、40、34 例。纳入标准：①病理学免疫组化检验确诊HER2 阳性乳腺癌者；②患者知情同意。排除标准：①合并严重心功能不全者；②预计生存期限<1 年者；③临床或病理资料不完整。

1.2 HER2 阳 性 判 定 标 准 根 据HER2 指 南［3］,HER2 染色评估：①阴性(0/1+)：没有着色细胞存在,观察肿瘤细胞, 可见在细胞膜着色方面具有模糊的特征, 或者相对微弱, 且完整度较差；②不确定(2+)：胞膜着色显示较弱, 观察完整程度, 可见以中度为主, 且>10%；③阳性(3+)：细胞膜着色可见, 完成度能够得到保证, 并且表现为强度的特点, 范畴>10%。瘤细胞呈强度、完整细胞膜着色。

若免疫组化不确定(2+), 则可进行下一步操作。即借助于荧光原位杂交技术开展相关检验。此检验的目的即知晓HER2 状态。阳性标准：①HER2 与第17 号染色体着丝点(CEP17)的比值≥2；②HER2 拷贝数的均值≥4 个信号；③细胞或者HER2 拷贝数的均值≥6 个信号(或细胞)。阴性标准：①HER2 与CEP17 的比值>2；②HER2 拷贝数的均值<4 个信号(或细胞)；③HER2 与CEP17 的比值<2；④HER2 拷贝数的均值<6 个信号(或细胞)。①与②、③与④需要同时存在,确诊阴性。

1.3 方法 所有患者均采用TCbHP 模式进行辅助治疗。药物使用剂量：①多西他赛：按照75 mg/m2的剂量给药；②卡铂：血药浓度-时间曲线下方面积范围：5～6 mg/(ml·min)；③曲妥珠单抗：该药物初次给药剂量为8 mg/kg, 后续为6 mg/kg；④帕妥珠单抗：以840 mg 为首次用药剂量, 然后更改为420 mg。3 周为1 个疗程, 后重复用药。患者治疗开始前, 应先开展心脏超声诊断, 对患者的左心室射血分数进行评价。以后每3 个月复查心脏超声1 次。与此同时, 患者各疗程干预前, 均嘱其接受外周血常规检查。对患者各项肝肾功指标进行记录, 并对上述影像学、生化检验结果进行评估, 明确是否存在化疗禁忌证。开展化疗后,还应判断患者的毒副反应发生情况, 并根据其实际情况, 合理选用促粒细胞集落刺激因子。此外, 还应予以患者止吐类药物进行干预。共治疗6 个疗程。

1.4 观察指标及判定标准 对患者毒副反应发生情况进行记录, 涉及恶心呕吐、骨髓抑制、乏力、心悸、皮疹瘙痒、失眠、骨骼肌肉疼痛、手足麻木、腹泻、便秘等。开展临床研究期间, 全程对患者进行随访, 了解其各个疗程期间存在的毒副反应。针对出现的副反应情况, 做好记录工作, 并开展有关评价。应用常见不良反应评定标准(CTCAE5.0 版)开展毒副反应的评价工作, 将副反应分为1、2、3 级, 分级越高毒副反应越严重。

2 结果

所有患者均按计划完成全部治疗, 超声心动图监测未出现LVEF 降低超过基线10%的现象。80 例患者恶心呕吐、骨髓抑制、乏力、心悸、皮疹瘙痒、失眠、骨骼肌肉疼痛、手足麻木、腹泻、便秘发生率分别为60.0%、30.0%、71.3%、5.0%、12.5%、27.5%、55.0%、30.0%、27.5%、16.3%。其 中3 级 恶 心 呕 吐10 例、3 级骨髓抑制8 例, 乏力、心悸、皮疹瘙痒、失眠、骨骼肌肉疼痛、手足麻木、腹泻、便秘均为1～2 级。见表1。

3 讨论

目前乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势, 是导致女性死亡的重要因素。根据病理组织学诊断可将该病分为三大类, 分别为激素受体阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、HER2 过表达(HER2+)乳腺癌。其中HER2+乳腺癌占比接近1/3。此类型乳腺癌主要与HER2/neu 癌基因扩增有关［4］。乳腺癌的死亡率并没有随着发病率的升高而升高, 反而呈逐年下降的态势。究其原因, 近些年乳腺癌筛查在我国开展的如火如荼, 并且疾病早诊制度于多个地区推广。不仅如此, 当前抗HER2 综合诊疗的规范程度越来越高, 这也使得患者的死亡风险降低。按照APHINITY 研究［5］所得结果, 在HER2阳性患者辅助治疗期间, 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合应用具有显著的疗效, 已经被国内外所证实［6,7］。

曲妥珠单抗属于免疫球蛋白G(IgG)1 型抗体的一种, 具有人源化特点, 来自HER2 受体胞外段结构域Ⅳ区, 能够对配体依赖的同源二聚体起到抑制作用。同时, 曲妥珠单抗还可抑制配体非依赖的异源二聚体,这就使得丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路被阻断［8,9］。在杀伤细胞表 面, 存在FcR 片段。在曲妥珠单抗的作用下, FcR 与肿瘤细胞抗体Fab 段结合, 诱发抗体、补体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC), 从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。帕妥珠单抗也是人源化单克隆抗体的一种, 来源于HER2 受体胞外段结构域内的Ⅱ区, 能够阻断配体依赖的HER 异源二聚体形成, 使HER2 胞内信号传导减少, 使肿瘤细胞难以有效增殖、侵袭。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合应用后, 使HER2 信号通路传导阻滞增强, 还可阻断HER2 下游信号传导的通路, 进而发挥细胞毒作用和免疫协同效应。

曲妥珠单抗在临床应用已有20 余年, 帕妥珠单抗于2019 年3 月在我国临床开始使用。对于帕妥珠单抗而言, 其能够应用在临床, 使HER2 阳性患者治疗方案获得新的途径。此药物能够作为曲妥珠单抗治疗的补充手段。从NeoSphere 研究［10］到基于亚洲人群的Ⅲ期PEONY 研究［11］, 证实双靶向治疗在新辅助治疗中的价值、安全性等均值得肯定。APHINITY 研究［5］则使得双靶向药物联合应用于辅助治疗期间的地位提高, 该研究显示曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低患者的复发风险, 尤其对于淋巴结阳性的患者。自2019 年至今美国国立综合癌症网络(NCCN)指南以及中国临床肿瘤学会(CSCO)指南都把TCbHP方案作为HER2 阳性乳腺癌的一级推荐治疗方案。

对于曲妥珠单抗已知的毒副反应主要表现在心脏毒性方面, 蒽环类化疗药物也有比较明确的心脏毒性。TCbHP 方案中不含蒽环类药物, 避免了曲妥珠单抗和蒽环类两种心脏毒性药物联合应用造成的心脏毒副作用叠加。本研究显示, 所有患者的依从性均较好, 且观察3 级以上的心脏毒性, 未见有病例出现。心悸发生率为5.0%, 均为1～2 级, 超声心动图监测未出现LVEF与基线相比下降>10%的情况。因此TCbHP 方案的安全性较好。每间隔3 个月评估1 次LVEF, 能够实现对患者心脏毒性的监测［12］。

本研究中, 除心脏毒性外的毒副反应中, 3 级恶心呕吐10 例、3 级骨髓抑制8 例, 乏力、心悸、皮疹瘙痒、失眠、骨骼肌肉疼痛、手足麻木、腹泻、便秘均为1～2 级。发生风险较高、占据前3 位的毒副反应分别为乏力(71.3%)、恶心呕吐(60.0%)、骨骼肌肉疼痛(55.0%)；其他毒副反应的发生率均不超过30%, 其中骨髓抑制、手足麻木发生率均为30.0%, 腹泻发生率为27.5%,失眠发生率为27.5%。相关报道称, 腹泻的高发生可能是帕妥珠单抗导致［13］。本研究腹泻病例的症状较轻,评级为1～2 级, 未造成化疗周期延迟, 因此, 在多西他赛联合卡铂化疗的基础上加上曲妥珠单抗和帕妥珠单抗毒副反应没有显著增加, 安全性及耐受性良好。

现在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均已进入国家医保目录, 价格也一再下降, 药物的可及性增加。希望在后续HER2 阳性乳腺癌治疗中, 能够为患者提供更为规范、综合的干预形式。

综上所述, 在多西他赛联合卡铂化疗期间, 加上曲妥珠单抗和帕妥珠单抗辅助治疗HER2 阳性乳腺癌患者, 3 级以上严重毒副反应发生率低、安全可控, 值得在临床推荐应用。