心脏淀粉样变性与心房颤动的关系及发病机制的研究进展

吴博 赖珩莉 沈国旺 陈震寰 刘源

1南昌大学医学院（南昌 330000）；2江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）（南昌 330000）

心脏淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）是一种限制性疾病，主要由免疫球蛋白轻链（lightchain proteins，AL）或转甲状腺素（transthyretin，ATTR）蛋白引起的心内淀粉样沉积所致［1］。AF是CA患者最常见的心律失常，可诱发脑卒中、老年痴呆、心力衰竭等，严重影响患者生活质量，甚至危及生命［2］。心肌淀粉样蛋白沉积会使心脏结构发生改变，使CA 发生AF 的风险显著升高，然而其发病机制仍不明确。因此，探讨CA 患者AF 发生的危险因素，进行早期干预，对改善患者预后有重要意义。本文将就CA 与AF 的关系及引发AF 的可能机制的研究以及治疗展开综述。

1 心脏淀粉样变与心房颤动的关系

1.1 CA 与AF 发生的关系 CA 与AF 的高发生率相关，研究［3］报告的总患病率从15% ～ 88%不等，这取决于所检查的CA 亚型以及队列规模。一项纳入133 例主要的CA 亚型患者研究中AF 的总患病率为48%，与社区中估计的1% ～ 2%的房颤患病率相比显著升高［1］。因此，CA 与AF 的发生率增加明显相关。

1.2 CA 与AF 血栓栓塞的关系 CA 与血栓栓塞的风险增加明显相关，AF 的存在则增加了该风险，然而CHA2DS2-VASc 评分对这类患者的风险预测有限［4］。研究［5］也发现CA 合并AF 患者尽管CHA2DS2-VASc 评分较低，但血栓栓塞发生显著升高。因此，早期进行抗凝治疗可能降低CA 中AF 患者的血栓栓塞风险。

2 心脏淀粉样变引起心房颤动的可能机制

CA 患者AF 发生涉及多种病理机制，而心房电重构、结构重构是AF 发生、发展的重要基础。CA 是由心肌细胞外的淀粉样蛋白错误折叠导致，这种错误蛋白的沉积可能导致CA 患者由于血流动力学改变、心室壁应激增加、心房淀粉样沉积及自主神经功能障碍等机制促进心房电-结构重构而诱发AF。

2.1 血流动力学改变

2.1.1 心房后负荷增加 淀粉样沉积可通过直接心房、心室淀粉样浸润导致电机械功能障碍，致使左心室充盈压力增加引起左心房后负荷升高，并导致LA 增大和重构而诱发AF。这在关于对起搏操纵房室间隔的研究中得到证实，通过增加心房后负荷可以诱发AF［6］。另有研究［7］也表明，心房不应期的缩短会促进AF 的维持和发展。这都提示增加心房后负荷可能是促进AF 潜在机制之一。此外，心室淀粉样纤维的浸润所引起的重度心室僵硬和顺应性变差导致左室舒张末期压升高而产生心房压力负荷增加，这些因素都会加剧AF 的发生［8］。因此，心房后负荷的急剧增加，可能成为诱发AF 的因素之一。

2.1.2 心房前负荷增加 CA 常表现为心脏舒张性功能不全，其也可通过增加心房前负荷而增加心房壁压力致使心房体积增大，从而提高AF 的发生率。有研究［9］表明，相比于存在左心疾病和AF的患者，窦性心律的患者通常具有低于左室舒张末期压的肺静脉压力。在与AF 相关的舒张功能不全的超声心动图模式中，E 波峰值的增加与AF风险的增加是一致相关的［10］。从生理学角度看，前负荷增加将增加施加在心房细胞上的拉伸作用，这也可能引起AF［6］。此外，当心律失常发生时，心房会分泌心钠素（atrial natriuretic peptide，ANP）来降低外周血管阻力及容量负荷，进而减轻前负荷以保护心房免受血流动力学负荷增加的影响，这说明心房前负荷的增加可能导致AF 发生。

2.2 心房壁应激增加

2.2.1 心房扩大 LA扩大对AF发生风险的临床意义已被充分证实，而心室淀粉样沉积产生的限制性生理可导致LA 增大和AF 的进一步底物形成。关于多小波假设的研究［11］指出，LA 扩大可提升了适应多小波再入的能力而增加AF 发生的概率。当左室舒张末期压力升高时，LA 扩大被认为是激活各种信号的重要介质，并导致AF 发生时的心房结构重塑［12］。因此，心房扩大被认为是AF 发展的一个重要预测因素。然而，多数AF 患者LA 表现为增大，但也有部分AF 患者LA 大小正常。有研究［13］提出，在约一半左心房容积指数正常受试者中有LA 功能障碍，这表明LA 机械功能障碍可能先于LA 扩大。因此，除了观察LA 扩大之外，评估LA 功能也可能为AF 患者评估提供重要信息。

2.2.2 神经体液激活 淀粉样蛋白可在心房沉积，干扰心肌细胞的传导和收缩，而有研究报道ANP原纤维也会引起心房细胞的细胞毒性和电生理作用促进心律失常的易感性，两者相互作用可引起心房结构永久性的改变，这都可能导致AF 的发生［14-15］。这提示ANP 原纤维是导致心房淀粉样沉积继而诱发AF 的因素之一，能够降解ANP 淀粉样蛋白并诱导其再吸收的治疗方法可能成为未来研究方向。此外，心房纤维化在CA 的AF 发生中可能也起重要作用，而血管紧张素系统是纤维化发生的分子机制之一［16］。目前研究［17］表明血管紧张素Ⅱ会促进心房成纤维细胞的增殖而导致心房纤维化，而使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）可以降低纤维化程度和AF 风险，这表明ACEI 或血管紧张素受体阻滞剂可能在预防新发AF 具有益处。因此，心肌淀粉样蛋白的沉积可能与ANP 及血管紧张素系统等相互作用导致心肌神经体液的激活，加速心房电-结构重构而发生AF。

2.3 心房淀粉样沉积 淀粉样变性可影响心房并导致LA 的结构和功能改变。淀粉样蛋白在心肌和传导系统中浸润，引起电生理改变和心脏信号传递中断继而导致去极化异常，因此使LA 成为AF 的基质。一项研究［18］也表明病理性心房淀粉样蛋白浸润与AF 呈正相关。此外，也有研究［19-20］发现AF 在CA 患者中可能会调节淀粉样蛋白沉积量，而并非淀粉样蛋白形成的启动因子，因此淀粉样蛋白不仅增加了发生AF 的风险，而且AF 反之还会增加淀粉样蛋白的沉积导致两者相互作用形成恶性循环。

2.4 机械性改变 心肌淀粉样蛋白沉积和浸润可引起心房和心室壁增厚、松弛受损，心房心室等限制性充盈导致的机械性改变也有助于提高CA 中AF 的发生率。研究［21］表明，心肌变形的减少是CA 的早期标志，斑点追踪超声心动图上证明了LA 应变的减少，因此它可以作为AF 的预测因子。LOHRMANN 等［22］在一项回顾性研究中发现，对92 例患有AL 淀粉样变性的患者采用斑点追踪超声心动图进行大剂量马法兰和自体干细胞移植，提示AF 发生的概率与左心房储备应变（left atrial strain reserve，LAsr）降低有关。LAsr 识别AF更具优势，因此它被确定为新发AF 的潜在预测因子。心房淀粉样蛋白的LA 沉积会导致心房力学受损，这点在与其他左心室肥厚病因相比的CA 患者的LA 应变分析中明显减少现象中得到证实［23］。淀粉样纤维的心室浸润会导致心室僵硬和顺应性差，即使在没有明显症状性心衰的情况下，也会使舒张期左室功能不全及充盈压力增加而导致心房结构重构，降低心房应变致使AF 的发生。

2.5 自主神经功能障碍 交感神经功能障碍常见于器质性心脏病以及急性状态，这与较高的AF发生相关，而迷走神经在AF 发生中占主导地位［24］。因而心率调节的降低与新发AF 的风险增加相关。AF 的起始和维持一直被认为与心脏自主神经功能异常有关，有研究［25］表明在发生在阵发性AF 之前通常存在自主神经系统波动。也有研究［26］发现减少心肌自主输入是防止AF 复发的干预措施。而如今这种干预措施作用愈发明显。WHITE 等［27］研究也表明通过肺静脉隔离或抗心律失常药物降低迷走神经的输入可能是自主神经系统能够成功减少AF 复发的原因。在CA 患者中，舒张性心脏功能不全诱发心脏泵功能的恶化继而导致心脏缺血，这可能使自主神经调节紊乱而导致AF 的发生。

3 心脏淀粉样变的心房颤动的治疗

CA 患者AF 的血栓栓塞风险很高，CHA₂DS₂-VASc 指导抗凝作用有限，大量研究虽已证实华法林可以降低AF 患者中风风险，而CA 患者使用新型口服抗凝药时预后可能更好［28-29］。CA 患者对AF 心室率控制剂的耐受性较差，而心肌病排除了多数药物，使胺碘酮成为首选的抗心律失常药物［30］。直流电转复在恢复CA 患者窦性心律方面的有效性与一般人群相当，然而术中并发症发生率可能更高。最后，导管消融治疗CA 患者AF 的实验数据是有限的。

4 总结与展望

综上所述，CA 与较高的AF 患病率相关，而且CA 中AF 发生机制复杂多样，CA 可能通过血流动力学改变、心房壁应激增加、心房淀粉样沉积和自主神经功能障碍等促进心房电重构和结构重构，为AF 提供了心律失常的基础。此外，CA 增强了AF 的血栓栓塞风险，这给CA 患者的AF 管理带来了显著的复杂性。因此本文总结了CA 与AF 的关系与可能发病机制及治疗，这些因素可能导致患者在疾病治疗过程中死亡风险增加，为了更有效治疗此类患者，还需更进一步的研究来探索CA 与AF 的发病机制以指导临床治疗。

【Author contributions】WU Bo，SHEN Guowang，LIU Yuan collated data and WU Bo writed this article，CHEN Zhenhuan designd studies and LAI Hengli revised this article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.