结直肠无蒂锯齿状病变与增生性息肉内镜下特征比较和预测模型的构建

林吟 邹东东 吴以龙 林敏 杨沱

福建中医药大学附属福鼎医院，1消化内科 2肛肠科（福建福鼎 355200）

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率分别排在我国常见的恶性肿瘤中的第3 位和第5 位［1］。结直肠锯齿状病变可通过锯齿状途径演变成结直肠癌，目前被认为是新的结直肠癌变途径，占结直肠癌发生率的15% ～ 30%［2］。2019 年世界卫生组织（world health organization，WHO）将锯齿状病变分为增生性息肉（hyperplastic polyps，HP）、无蒂锯齿状病变（sessile serrated lesions，SSL）和传统锯齿状腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）［3］。TSA 虽然也具有恶性潜能，但临床中罕见，其总体发病率不足1%，临床中常见的锯齿状病变为HP 与SSL，HP 约占锯齿状病变的75%，很少恶变，不需要内镜切除；而SSL 约占锯齿状病变的25%，并且具有明显恶性潜能，是结直肠癌重要的癌前病变信号，需要内镜下切除［4-6］，因此，内镜下鉴别诊断HP 与SSL 有重要的意义。但在临床工作中，由于SSL 与HP 内镜下特征部分类似，有时两者区分比较困难。为此，本研究拟通过比较SSL 和HP 内镜下特征的差异，构建两者内镜下鉴别的预测模型，并进一步验证该模型的预测效能，以期为内镜医师做出正确诊断提供参考信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性横断面研究，以2019 年6 月至2022 年6 月于福建中医药大学附属福鼎医院行结肠镜下病变切除且术后病理证实是SSL 或HP 的连续病例作为研究对象。纳入标准：在本中心行结肠镜下病变切除且术后病理证实是SSL 或HP；临床及病理资料完整。排除标准［7］：未完成全结肠镜检查；有结直肠切除病史；肠道准备不合格（BBPS 评分≥ 6 分合格，＜ 6 不合格）；同时合并两种及以上病理类型；SSL 合并癌变；合并炎症性肠病或遗传性息肉综合征的患者。在内镜检查及治疗前所有患者均签署书面知情同意书。本研究获得我院医学伦理委员会批准通过（批文号：鼎医综［2022］319 号）。一共纳入116 例SSL 病变（94 例患者）和208 例HP 病变（172 例患者）。

1.2 方法

1.2.1 结肠镜检查及内镜下病变切除 使用日本Olympus CF-H290 或Fujifilm EC-L590WM 结肠镜行全结肠检查，发现病变后，用白光内镜+窄带成像模式（narrow band imaging，NBI）或蓝光成像模式（blue laser imaging，BLI）+染色（0.04%靛胭脂）仔细观察并记录病变部位、长径、边界、形态、颜色、外观、腺管开口、表面有无粘液及曲张微血管等。然后所有病变均行内镜下切除并送组织学检查。内镜检查及内镜下病变切除均由2 名高年资副主任医生进行，且这2 名内镜医师均不参与本研究病例采集、图片收集和数据整理。

1.2.2 组织学诊断 切除的病变均规范取材，标本经甲醛溶液固定、石蜡包埋、切片、染色后由同1 名高年资副主任职称病理医师，参考2019 年世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类中的诊断标准［3］做出组织学诊断。

1.2.3 SSL 与HP 内镜下鉴别的预测模型的构建与验证 116 例SSL 和208 例HP 病变根据随机号码被1∶1 被分为训练样本和验证样本（如图1）。在训练样本中，通过单因素分析将SSL 和HP 病变内镜下特征进行对比，将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic 回归分析，以判断各种内镜下特征与SSL 的相关性，根据OR值及95%CI判定相关性强度和确定预测因子。将每个预测因子的OR值减去1 后所得值作为该预测因子的赋值评分。每位患者根据所有预测因子的总评分综合进行风险评估，以此构建SSL 和HP内镜下鉴别的预测模型。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），并根据ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）评价该模型的预测效能，AUC 越大，表明模型预测准确性越高。通常，当AUC ＜ 0.7 时表明模型预测准确性偏低；AUC ≥ 0.7 时则说明预测准确性良好［8］。取Youden 指数最大的点作为最佳诊断阈值。最终在验证样本中，基于灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值对该预测模型进行验证。

图1 研究流程图Fig.1 Flow chart of the study

1.3 统计学方法 使用SPSS 16.0 统计软件进行分析。用Shapiro-Wilk检验判断数据是否为正态分布，本研究中计量资料满足正态分布，使用±s表示，通过t检验进行分析。计数资料以例数和百分比描述，通过χ2检验或Fisher精确概率法进行单因素分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。采用多因素logistic 回归分析，确定OR值的95%CI不包含1 的变量为有统计学意义的预测因子。绘制ROC，并根据AUC 评价模型的预测效能，基于Youden 指数确定模型的最佳诊断阈值，计算模型的灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值。

2 结果

2.1 基本资料的比较 本研究一共纳入116 例SSL 病变（94 例患者）和208 例HP 病变（172 例患者）。SSL 患者与HP 患者在平均年龄和性别比例上的差异均无统计学意义（均P＞ 0.05）（表1）。

表1 SSL 和HP 患者基本资料Tab.1 Characteristics of patients

2.2 训练样本和验证样本基线比较 116 例SSL病变被随机分为训练样本58 例和验证样本58 例。208 例HP 病变被随机分为训练样本104 例和验证样本104 例。SSL 的训练样本与验证样本，以及HP 的训练样本与验证样本内镜下特征的差异均无统计学意义（均P＞ 0.05）（详见表2）。

表2 训练样本和验证样本内镜下特征比较Tab.2 Comparison of endoscopic features between derivation sample and validation sample例

2.3 SSL与HP内镜下特征对比的单因素分析 在训练样本中，单因素分析结果显示，与HP 相比，SSL 多位于右半结肠、长径＞ 5 mm 多见、边界不清晰、形态不规则、有积云样外观、表面有黏液帽和曲张微血管，腺管开口呈Ⅱ-O 型（均P＜ 0.001）；而SSL 与HP 在巴黎分型和表面颜色有无发红方面差异无统计学意义（均P＞ 0.05）（表3）。

表3 训练样本中SSL 和HP 内镜下特征对比的单因素分析Tab.3 Univariate analysis of the comparison of endoscopic features between SSL and HP in derivation sample 例

2.4 SSL 与HP 内镜下鉴别的多因素分析和预测模型的构建 把训练样本单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic 回归分析，结果显示，病变长径＞ 5 mm、表面有黏液帽和边界不清晰的OR值的95%CI不包含1（均P＜ 0.01），以此确定为有统计学意义的独立预测因子。对应其OR值减去1 的数值，预测因子被赋值：病变长径＞ 5 mm 被赋值7.717-1 = 6.717 分，则有此特征 =6.717 分，而无此特征 = 0 分；表面有黏液帽被赋值12.063-1 = 11.063 分，则有此特征 = 11.063 分，而无此特征 = 0 分；边界不清晰被赋值7.020-1 =6.020 分，则有此特征 = 6.020分，而无此特征 = 0分（表4）。根据每位患者上述3 个预测因子的赋值评分综合，构建SSL 与HP 内镜下鉴别的预测模型。对所有患者的总评分进行ROC 曲线分析，AUC =0.924（95%CI：0.884 ～ 1.000，P＜ 0.001）（图2）。根据Youden 指数确定最佳诊断阈值为11.90 分，即总评分 ≥ 11.90 分诊断为SSL，＜ 11.90 分诊断为HP。

表4 训练样本中SSL 和HP 内镜下鉴别的多因素Logistic 回归分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of endoscopic discrimination between SSL and HP in derivation sample

图2 预测模型受试者工作特征曲线（ROC）Fig.2 Receiver operating characteristic curve of predictive model

2.5 预测模型的验证 在验证样本中，我们对上述构建的预测模型进行验证。58 例SSL 中有4 例被误诊为HP，104 例HP 中有6 例被误诊为SSL，预测模型的灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为93.10%（54/58）、94.23%（98/104）、93.83%（152/162）、90.00%（54/60）和96.08%（98/102）。

3 讨论

锯齿状息肉过去被认为不具有恶性倾向，直到1990 年LONGACRE 等［10］提出结直肠锯齿状结构可伴有异型增生，并将此类病变命名为“锯齿状腺瘤”。随着对此类病变认识的增加，发现锯齿状腺瘤可能通过锯齿状途径发展为结直肠癌。因其不同于传统腺瘤的形态学、生物学及分子基因改变，故2019 年世界卫生组织重新将锯齿状息肉分类为：HP、TSA 和SSL［3］。

考虑到内镜医师以及病理医师的工作量，以及术后并发症等因素，在结肠镜检查中切除所有发现的结直肠病变并行组织学检查是不现实的，这也大大浪费了医疗资源。由于TSA 临床中罕见，发病率低（＜ 1%）［4］，临床工作中常见的锯齿状病变为SSL 和HP。HP 癌变潜能小，不需要被切除；而SSL 癌变风险高，有研究［11］显示SSL 与近端结肠癌及间期结直肠癌的发生关系密切，一旦SSL 伴有异型增生，可能很快发生癌变和浸润［12］，并且SSL 引起的黏膜下浸润癌比普通腺瘤引起的黏膜下浸润癌表现出更高的淋巴结转移的潜能［13］，因此，所有SSL 都应被切除［14］。近年来，有研究［15］提出将SSL 检出率，特别是近端SSL 检出率，与腺瘤检出率一起作为结肠镜检查质量指标之一。因此内镜下准确鉴别诊断SSL 和HP，对帮助内镜医师优化对病变的处理，避免过度医疗，节省医疗资源有重要的意义。然而在临床工作中，由于SSL与HP 在内镜下通常都表现为颜色苍白的扁平状隆起，形态相似，鉴别诊断相对困难，因此，研究者进行了此项研究，通过比较SSL 和HP 内镜下特征的差异，并且构建两者鉴别的预测模型，以期帮助内镜医师做出正确诊断。

在既往的研究中，IJSPEERT 等［16］研究设计了内镜下鉴别腺瘤、HP 和SSL 的WASP 分类系统，并对10 名内镜医师进行WASP 分类系统培训6 个月，其内镜诊断准确性由0.63%提高到0.79%，但该研究存在未对腺瘤、SSL 和HP 内镜下特征进行比较分析的不足；另外，NISHAZAWA 等［9］根据SSL和HP 内镜下特征构建了一个两者鉴别诊断的评分标准，其诊断SSL 的敏感性为75%，特异性为80%，准确率为78.4%，该研究存在评分标准设计简单，未考虑到不同内镜下特征各自权重的局限性。为了克服上述研究的不足，本研究将SSL 和HP 病变按1∶1 随机分为训练样本和验证样本，本研究先比较了SSL 与HP 内镜下特性，结果显示，HP 多分布于左半结肠、长径≤ 5 mm 多见、边界清晰、形态扁平规则、颜色苍白、腺管开口呈Ⅱ型（如图3）；SSL 的内镜下特征包括：多位于右半结肠、长径＞ 5 mm 多见、边界不清晰、形态不规则、有积云样外观、表面有黏液帽和曲张微血管、腺管开口呈Ⅱ-O 型等（图4），差异均具有统计学意义（P＜ 0.001），与既往文献报道［17-19］一致。内镜医师认识这些特征有助于他们识别SSL，提高内镜诊断准确率。KIMURA 等［19］报道：应用放大内镜+染色识别Ⅱ-O 型腺管开口，有助于诊断SSL。但在实际工作中，放大肠镜价格昂贵，未能在临床中普及。在研究中采用非放大白光内镜+NBI 或BLI 发现可疑病变后，予靛胭脂染色，再进一步抵近观察，同样可观察到Ⅱ-O 型腺管开口，简便易行，容易在临床中，尤其在基层医院中普及，与王妍等［18］报道相符。

图3 增生性息肉内镜及病理表现Fig.3 Endoscopic and pathological findings of hyperplastic polyps

图4 无蒂锯齿状病变内镜及病理表现Fig.4 Endoscopic and pathological findings of sessile serrated lesions

根据多因素logistic 回归分析，确定了病变长径＞ 5 mm、表面有黏液帽和边界不清晰是诊断SSL的独立预测因子，与NISHAZAWA 等［9］研究结果一致，但与NISHAZAWA等［9］研究不同的是，笔者根据OR值对预测因子赋值评分，构建了一个更为客观的鉴别预测模型，预测模型的AUC 为0.924，说明此预测模型对SSL 和HP 内镜下鉴别具有较高的预测效能。根据Youden 确定最佳诊断阈值，在验证样本中，此模型的预测灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值均≥ 90%，具有较高的诊断效能。

本研究尚存在以下局限性：（1）构建预测模型的过程中未纳入活组织检查。尽管活组织检查是鉴别SSL 和HP 的金标准，但在临床实际工作中并未对每一处病变，尤其是内镜下考虑为HP 的微小病变进行活组织检查。另外，鉴于本研究的重点是内镜下特征，而如果将活组织检查纳入预测模型，其较高的权重可能会掩盖内镜下特征的作用。（2）结肠腺瘤性息肉也是常见的结肠息肉类型，通常内镜下表现为发红的隆起状病灶，而SSL 和HP在内镜下通常表现为发白的扁平状病变，因而腺瘤性息肉在内镜下鉴别诊断相对容易。TSA 也是锯齿状病变的类型之一，虽然也具有恶性潜能，但临床中罕见，其总体发病率不足1%。因此，本研究中未纳入结肠腺瘤性息肉与TSA 进行比较。（3）本研究为单中心回顾性研究，有一些病例的图像质量较低，这使得精确评估内镜下特征显得模糊，存在一定偏倚，下一步拟进行多中心前瞻性研究以验证该预测模型的有效性。

综上所述，病变长径＞ 5 mm、表面有粘液帽和边界不清晰是诊断SSL 的独立影响因素，本研究构建的SSL 与HP 内镜下鉴别的预测模型具有较高的诊断效能，可为内镜医师做出正确诊断提供重要的参考信息。

【Author contributions】LIN Yin performed the experiments and wrote the article.ZOU Dongdong collected and analyzed the data.WU Yilong designed the study and reviewed the article.LIN Min and YANG Tuo revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.