膀胱癌电切术后凝血功能状态与术后静脉血栓栓塞症及局部淋巴结转移的相关性

吕炜超,雷晓航,王通通,王鸿渊,张建国

膀胱癌是临床常见恶性肿瘤,临床常以手术为主要治疗方式,但术中失血失液、术后禁食禁饮可促使血液呈高凝状态,引起凝血功能异常[1-2]。手术操作可能引起血管壁损伤,静脉血管中血液异常凝结,促使血管呈完全/不完全堵塞,形成一种静脉回流障碍性疾病,即称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE),研究显示膀胱癌患者术后VTE发生率为4%～20%,其致死率高达17%～25%[3-4]。凝血功能异常可诱导组织因子激活凝血系统,增加深静脉血栓形成风险[5-6]。凝血功能异常与肿瘤发生发展密切相关,但其与术后VTE、淋巴结转移相关性尚未完全阐明。现比较膀胱癌电切术后发生与未发生VTE、局部淋巴结转移患者凝血功能指标水平,并分析其与VTE、局部淋巴结转移相关性及其对术后VTE发生的预测效能,为临床预防术后VTE发生提供参考依据,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年10月河南科技大学第一附属医院新区医院泌尿外科收治膀胱癌患者145例为研究对象,均行腹腔镜下根治性膀胱癌电切术,以术后3个月是否发生VTE分为VTE组28例,非VTE组117例。VTE组患者年龄、合并糖尿病发生率、手术时间高于非VTE组患者(P<0.01),其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准(202001126),患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 非VTE组与VTE组膀胱癌患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:符合膀胱癌诊断标准[7],且经病理诊断证实;初诊者;符合膀胱癌电切术指征者;未合并出血性疾病者;美国麻醉医师协会(ASA)Ⅰ～Ⅲ级。(2)排除标准:术前已发生VTE或远处转移者;伴有血液系统疾病者;合并下肢瘫痪、骨折者;术前凝血功能、肝肾功能异常者;长期阿片药物滥用史者;既往VTE病史者;因其他疾病正在使用抗凝药物治疗者;合并其他恶性肿瘤者;合并血栓性疾病者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 凝血功能指标检测:术后3 d分别抽取研究对象空腹肘静脉血5 ml,常规离心后留取血清待测。采用CS1300全自动血凝分析仪(上海聚慕医疗器械有限公司)检测血清D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fib)水平及凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT);采用BC6700全自动五分类血细胞分析仪(上海继圣医疗器械有限公司)检测血小板计数(PLT)。

1.3.2 VTE发生情况:术后以门诊复查方式随访3个月,统计随访期内VTE发生情况,符合VTE诊断标准[8],且经影像学检查确诊。

1.3.3 局部淋巴结转移情况:统计随访期内局部淋巴结转移情况,采用飞利浦CT-TWIN螺旋CT(上海涵飞医疗器械有限公司)检查淋巴结转移,扫描范围为髂嵴至腹腔底部,以淋巴结直径>10 mm定义为局部淋巴结转移[9]。

2 结 果

2.1 VTE发生及局部淋巴结转移情况 膀胱癌患者145例,腹腔镜下根治性膀胱癌电切术后3个月内发生VTE 28例(19.31%),其中下肢深静脉血栓形成19例,肺栓塞9例;局部淋巴结转移22例(15.17%),未发生局部淋巴结转移123例。

2.2 2组凝血功能指标比较 VTE组患者术后3 d D-D、PLT、Fib、APTT高于非VTE组患者(P<0.01)。TT、TP 2组比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 非VTE组与VTE组膀胱癌患者术后3 d凝血功能指标比较

2.3 不同局部淋巴结转移患者凝血功能指标比较 发生局部淋巴结转移患者术后D-D、PLT、Fib、APTT高于未发生局部淋巴结转移患者(P<0.01),而未发生局部淋巴结转移者与发生局部淋巴结转移者TT、PT比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 不同局部淋巴结转移患者凝血功能指标比较

2.4 凝血功能指标与局部淋巴结转移的相关性 术后D-D、PLT、Fib、APTT与局部淋巴结转移呈正相关(r=0.412、0.371、0.386、0.403,P均<0.001)。而TT、PT与局部淋巴结转移无相关性(r/P=0.191/0.413、0.201/0.365)。

2.5 术后VTE发生的多因素Logistic回归分析 以膀胱癌患者电切术后是否发生VTE(赋值:是为“1”,否为“0”) 为因变量,以上述结果中P<0.05项目(连续变量,原值代入)为自变量,进行多因素Logistics回归分析,结果显示,合并糖尿病、手术时间长及术后高D-D、PLT、Fib、APTT水平均为膀胱癌患者电切术后VTE发生的独立危险因素(P<0.01),见表4。

表4 膀胱癌患者电切术后VTE发生的多因素Logistic回归分析

2.6 凝血功能指标预测膀胱癌患者电切术后发生VTE的价值 绘制凝血功能指标预测膀胱癌患者电切术后发生VTE的价值ROC曲线,并计算曲线下面积(AUC),结果显示,D-D、PLT、Fib、APTT及四者联合预测术后发生VTE的AUC分别为0.752、0.833、0.829、0.742、0.932,联合预测的AUC大于各指标单独预测的AUC(Z/P=2.945/0.003、1.994/0.046、2.011/0.042、3.186/0.001),见表5、图1。

图1 凝血功能指标预测术后VTE的ROC曲线

表5 凝血功能指标预测膀胱癌患者电切术后发生VTE的价值比较

3 讨 论

膀胱癌VTE发生机制与血小板活化、纤溶—抗凝系统失衡、白细胞激活有关,若治疗不及时可引起瘀滞性溃疡,严重时可引起血栓脱落[10-12]。本研究结果显示,145例膀胱癌患者VTE发生率为19.31%,与既往研究结果相似[13],提示膀胱癌电切术后VTE病情较重,因而探究术后VTE相关预测标志物具有重要意义。

VTE形成是内皮细胞、血小板、可溶性凝血因子相互作用结果,D-D可反映血管内纤维蛋白溶解功能,且与术后VTE发生率呈正相关[14-15]。本结果显示,VTE发生者术后D-D水平高于未发生者,且经Logistic回归分析证实术后D-D水平升高是VTE发生的独立危险因素,提示D-D高水平可增加术后VTE发生风险。这可能是由于D-D水平升高可激活细胞表面组织因子,触发凝血级联反应,促使血液处于高凝状态,诱导血小板聚集,促使血栓形成[16-17]。临床医师在术中应精细化血管保护,合理选择止血方式,并密切关注术后D-D水平,以降低VTE发生风险。肿瘤进展过程中炎性因子水平升高,可促进异源性巨核细胞成熟,增加PLT生成量[18-20]。血栓形成是肿瘤常见并发症,而Fib水平升高是血栓形成的危险因素[21-23]。本究结果显示,VTE发生者术后PLT、Fib水平高于未发生者,且PLT、Fib水平升高可增加VTE发生风险。APTT可反映机体出血情况,且与血栓形成有关[24-25]。本结果显示,VTE发生者术后APTT高于未发生者,且术后APTT为VTE发生的独立危险因素,可能与电切术后膀胱癌患者血液中抗凝物质增加、外源性凝血途径激活程度有关。此外,本研究经Logistic回归分析显示合并糖尿病、手术时间长为VTE发生的独立危险因素。本结果与既往研究相似[26],提示糖尿病患者体内处于高凝状态,促使血液黏度升高。本结果发现VTE发生者手术时间较长,这与既往研究结果相似[27],其原因可能为较长手术时间促使患者长时间制动,可增加VTE发生风险。同时本研究发现术后D-D、PLT、Fib、APTT联合预测术后VTE发生的AUC大于各指标单独预测,提示联合检测D-D、PLT、Fib、APTT对术后VTE发生具有一定预测价值。

局部淋巴结转移是膀胱癌的主要转移途径,在淋巴结转移情况下,凝血系统激活、纤维蛋白溶解,可增加D-D生成量,其与肿瘤转移密切相关[28]。本研究结果显示,局部淋巴结转移发生者术后D-D水平高于未发生者,且与局部淋巴结转移呈正相关,提示伴有局部淋巴结转移的膀胱癌患者体内凝血功能异常状态加重。PLT可降解肿瘤周围组织、释放颗粒蛋白,促使肿瘤细胞转移,并可与前列腺素相互作用,增加血管通透性,增强血小板聚集、黏附能力,促进肿瘤细胞增殖形成转移灶[29]。本研究结果显示,局部淋巴结转移发生者术后PLT高于未发生者。其机制可能为血小板与肿瘤细胞结合形成血栓,可分泌转化生长因子,刺激血小板生成多种因子,促使肿瘤细胞增殖分裂、血管生成,进而促进肿瘤转移。Fib可激活凝血系统,促进内皮生长因子生成组织因子,进而参与淋巴结转移过程[30]。APTT变化与肿瘤细胞转移密切相关[31]。本结果显示,局部淋巴结转移发生者术后Fib、APTT高于未发生者,且Fib、APTT与局部淋巴结转移呈正相关。分析其原因可能为PLT可破坏机体凝血、抗凝系统动态平衡,促使Fib水平升高,Fib可转变为纤维蛋白,参与肿瘤生长浸润、转移过程;Fib、PLT共同作用可促使肿瘤细胞浸润、转移至正常组织,此过程消耗大量凝血因子,致使APTT延长。

综上所述,膀胱癌电切术后发生VTE、局部淋巴结转移者D-D、PLT、Fib、APTT升高,均为术后VTE发生的独立危险因素,且与局部淋巴结转移呈正相关,联合检测其水平预测术后VTE发生具有临床应用价值,临床应加强术后抗凝药物应用,监测术后凝血功能状态,以降低VTE发生风险。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

吕炜超、雷晓航:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;王通通、王鸿渊:提出研究思路,实施研究过程,分析试验数据,论文审核;张建国:课题设计,统计学分析,论文撰写