脑结构及功能成像技术在精神分裂症高危人群临床转归预测和治疗效果评估中的应用进展

赵旭，王万宇，曲冰，纪亚红，王丰，曹丹娜，赵永厚

1 黑龙江中医药大学附属第一医院CT·磁共振科，哈尔滨 150000；2 黑龙江中医药大学；3 黑龙江中医药大学附属神志医院

精神分裂症是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。2003 年世界卫生组织调查显示，我国北京、上海等城市抑郁症患病率高达4%～8%，近年患病率仍在不断升高，已经成为社会及家庭的沉重负担。健康人群发展为精神分裂症之前有一个较长的“前驱期”，处于此期的人群为精神分裂症高危人群，若不及早进行干预治疗，1 年内将有三分之一的高危人群发展为精神分裂症。因此及早对高危人群的转归进行预测，并进行针对性地干预，可以降低精神分裂症的发病率。精神分裂症主要的传统诊断方法是临床访谈。临床访谈只能判断受访者是否患有精神病，并不能判断精神分裂症高危人群是否转归为精神分裂症患者。目前，精神分裂症的治疗主要有药物治疗、物理治疗及心理治疗，治疗时间长且容易复发。既往的精神分裂症疗效评估常根据临床核心症状的改善与否，主观性比较强。近年研究发现，脑结构及功能成像技术，如MRI及PET 成像技术在精神病学研究领域应用非常广泛，其能反映精神分裂症潜在阶段、发生发展阶段以及临床干预后脑组织内结构及脑功能的变化，可预测精神分裂症高危人群的临床转归，并能客观地评价精神分裂症的临床治疗效果。现将脑结构及功能成像技术在精神分裂症高危人群临床转归预测和精神分裂症治疗效果评估中的应用进展综述如下。

1 脑结构及功能成像技术在精神分裂症高危人群临床转归预测中的应用

大多数（80%～90%）精神分裂症患者首先经历前驱期，其特征为阈下症状、认知困难和功能下降［1］。识别出有精神病风险的个体早期阶段，早期干预可以改善易患精神分裂症高危人群的临床转归。目前主要通过临床访谈诊断精神分裂症，其准确性与预防医学中的其他测试相当［2］。然而，临床访谈只能判断受访者是否患有精神病，并不能判断精神分类症高危人群是否转归为精神分裂症患者。研究［3］报道，通过MRI、PET影像技术获取脑结构、功能数据，再结合临床资料可判断临床高危人群是否转归为精神分裂症。

1.1 基于脑结构及功能成像技术测得的基线影像数据在精神分裂症高危人群临床转归预测中的应用 目前传统的预测精神分裂症高危人群转归的方法是基于脑结构及功能成像技术测得的发生精神病的高危个体（即转换者）与未发生精神病的高危个体（非转换者）的基线影像数据以预测精神分类症高危人群的转归。研究表明，与非转换者和对照者相比，转换者表现出脑结构和功能异常，包括额叶、颞叶和扣带回皮质的灰质改变［4-5］，纹状体和（内侧）颞叶白质的完整性降低［6］，额叶、颞叶和纹状体区域的异常激活［7-8］以及功能连接和网络组织的变化［9-10］。

1.2 基于机器学习研究的预测模型在精神分裂症高危人群临床转归预测中的应用 新的预测精神分裂症高危人群转归的方法是基于机器学习研究的预测模型，即使用support vector machines （SVM） 区分转换者与非转换者。①在获取脑MRI-T1WI 高分辨图像基础上，通过FreeSurfer 软件进行处理和分析，可获取大量脑结构特征，例如脑平均体积、皮质厚度、表面积等，其准确性通过LOC 法进行交叉验证，在此过程中，每个受试者都会被抽出一次，用于测试在其他受试者基础上建立的预测模型。为了测试相应准确度和权重的统计意义，随机排列训练样本，并根据这些数据建立模型，重复这一过程 1 000 次，以确定准确率、相关系数和权重的无效分布。由于基于机器学习研究的预测模型有助于基于单个患者数据的结果对精神分裂症高危人群进行临床转归的预测，因此将来可能在临床中应用效果更好。研究报道，基于机器学习研究的预测模型在区分转换患者与非转患者方面具有相当高的准确性（即超过80%）。SVM 区分转换者与非转换者主要依赖于扣带回、额叶和颞叶皮质的灰质和白质变化［11-13］；丘脑、杏仁核、纹状体和小脑的皮质下体积［14］；皮层表面积变化主要涉及额叶、颞叶和顶叶皮层［14-15］。②近期CRUZ-MARTINEZ［14］提出的基于超体素的一种数据驱动模型，使用事件相关的 fMRI 作为输入数据，分两个主要步骤制作了基于超体素的表征，用于精神分裂症高危人群转归的预测。这种数据驱动模型不使用预定义的信号模型，也不使用预先定位的大脑感兴趣区域，但其准确性达到96%。③另一项基于机器学习研究的预测模型由ALGUMAEI 等［16］报告，他们研究了区分精神分裂症和正常受试者的不同决策级（将来自不同SVM 的分类结果进行组合）和特征级（磁共振成像特征：区域均匀性、体素镜像同位素连通性、低频波动分数幅度和低频波动幅度）融合方案对精神分裂症高危人群转归进行预测，结果显示融合方案提高了基于功能磁共振成像特征预测模型的准确性。

2 脑结构及功能成像技术在精神分裂症临床疗效评估中的应用

研究表明，PET 检查结果显示更多的纹状体多巴胺合成，MRI 检查显示灰质体积增大以及额叶区大脑活动增加是个体对精神分裂症药物治疗产生积极反应的潜在标志。关于精神分裂症患者非药物治疗反应相关的脑标志物的证据不一致，但前额叶皮层中较大的灰质体积和厚度可能预示着对非药物治疗有更好的反应。

2.1 脑结构及功能成像技术在精神分裂症药物治疗效果评估中的应用 抗精神病药物治疗效果主要通过PET 和MR 成像进行评估。首发精神分裂症的药物治疗主要针对大脑中的多巴胺合成途径。在分子水平上，有证据表明，诊断为精神分裂症的人表现出纹状体多巴胺合成增加，纹状体多巴胺合成增加的患者对抗精神病药物治疗更为敏感［17-18］。CAO等［19］使用静息态功能磁共振（rs-MRI）所获取的受试者前十个特征在所有受试者中识别首发和未接受药物（FEDN）的精神分裂症患者，随后使用双侧颞上皮和所有其他皮层区域之间的相互联系和相关功能连接准确识别了FEND 患者，并在个体水平上预测了他们对抗精神病治疗的反应。TONG 等［20］一项关于N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体和精神分裂症治疗耐药中白质缺陷的相关研究中发现了N-甲基-D-天冬氨酸受体对精神分裂症白质微结构损伤的潜在机制，这可能有助于探讨抗精神病药物治疗耐药性的机理。精神分裂症患者用药效果与基线MRI 检查结果前扣带回、颞顶叶交界区和颞上回的大脑激活也有关。抗精神病药物治疗有反应的患者与无反应精神分裂症患者相比，MRI 检查结果显示左中央后回/顶下小叶低频波动的基线振幅增加。

脑结构MRI 扫描获得的脑组织数据高分辨的空间分布信息可以区分对治疗有反应和没有反应的首发精神病患者。此外，灰质体积减少以及多个脑区的回旋率异常降低与抗精神病治疗反应不佳有关。精神分裂症患者的白质连通性是否可以预测抗精神病药物治疗反应的研究结果不一致。有研究表明，额叶区部分各向异性值越高，抗精神病药物治疗反应越大，而另一些研究［21］报道相反。

2.2 脑结构及功能成像技术在精神分裂症非药物治疗效果评估中的应用 大脑结构像所获取的相关数据（生物标记物）已被确定为有关认知补救疗法和认知—行为疗法效果评估的潜在预测指标。脑结构成像技术是目前评估脑皮质储备、基线皮质表面积和灰质体积的主要方法。GUIMOND 等［22］认为，大脑皮质储备为认知补救疗法后认知改善的大脑结构性预测因子，基线皮质表面积和灰质体积可预测精神分裂症患者认知补救治疗后1 年的社会认知功能。眶额叶皮层中的灰质体积可能与精神病认知行为疗法的治疗效果有关。PREMKUMAR 等［23］观察到，精神分裂症患者基线MRI 检查时左侧前额叶皮质的更大皮质储备与认知矫正治疗后记忆策略使用的改善之间存在正相关。此外，治疗前观察到的前额叶皮层灰质体积增大，也与精神分裂症患者认知行为治疗后阳性症状的显著改善有关。因此，认为皮质储备可能可以预测精神分裂症患者认知补救治疗和行为治疗法后的认知功能和临床效果。如果这些发现得到证实，那么认知补救疗法或认知行为疗法与其他可能增强大脑可塑性的方法（如体力活动或脑刺激）结合治疗精神分裂症将成为可能。

综上所述，脑结构及功能成像技术在高危人群是否转换为精神分裂症的预测、精神分裂症疗效评估中具有一定的价值。