肾移植术后利伐沙班对他克莫司血药浓度的影响

郭卫莉，黄波，张月丽*

郑州大学附属郑州中心医院，1 临床药学，2泌尿外科，郑州 450000

肾移植术后静脉血栓的发生率为0.1%～4.2%，多发生在术后1 周内，是术后早期移植物失功的主要原因之一［1］。肾移植受者血栓形成的因素包括移植前合并症（如狼疮肾病）、使用免疫抑制药物（如钙调磷酸酶抑制剂）和移植术中、术后多种因素可使凝血激活或抗凝、纤溶活性下降导致的高凝状态［2-4］。此外，肾移植手术过程中静脉吻合时需阻断术侧髂外静脉，导致该侧下肢静脉回流受阻，进而致使术侧血栓发生率增加［5］。

近年来，直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）（如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯和艾多沙班）已成为指南推荐的一线用药，主要用于普通人群中非瓣膜性房颤患者的静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism， VTE）治疗和卒中预防［6-7］。然而，这些指南中并没有专门针对器官移植患者的推荐用药。与华法林相比，DOACs 具有起效快、抗凝作用可预测、常规实验室监测少、药物-食物、药物-药物相互作用少等治疗优势［8］。目前，DOACs 一般均采用固定剂量口服，不需要常规监测凝血指标。若DOACs 给药剂量不合适，则患者发生血栓栓塞和/或出血并发生症的风险增高［9］。细胞色素P450 酶（CYP450）抑制剂与诱导剂以及经P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp）转运药物与DOACs 最易发生药物相互作用［10］。P-gp 和CYP3A4 强诱导剂会降低抗凝作用，P-gp 和CYP3A4 强抑制剂会加强抗凝作用，应避免同时使用。CYP3A4 是利伐沙班的重要代谢酶，P-gp 是利伐沙班的重要调节者。他克莫司是器官移植术后的首选免疫抑制剂，主要经细胞色素CYP3A4/5 酶代谢，是转运体P-gp 的底物。P-gp 可阻止他克莫司在淋巴细胞内蓄积，且易受药物相互作用的影响［11］。利伐沙班与他克莫司的代谢通路相同，这使得肾移植患者担忧使用利伐沙班的安全性和有效性。利伐沙班和他克莫司血浆蛋白结合率均＞90%，这两种药物对血浆蛋白的竞争可能导致他克莫司的血药浓度升高及不良反应（如神经毒性、肾毒性）风险增加。

目前，关于DOACs 是否改变他克莫司的药动学结论相互矛盾。一项对实体器官移植受者的单中心回顾性研究［12］分析表明，同时使用他克莫司和利伐沙班可能影响他克莫司的血药浓度。另一项研究［13］观察到，19 例肾移植后接受DOACs 的受者中，他克莫司血药浓度平均增加16.5%，接受DOACs 前后他克莫司血药浓度比较无统计学差异（P=0.78）。在纳入研究的19 名患者中，6 名在使用DOACs 后调整了他克莫司的剂量，这可能影响了实验结果。相反，一项评估11 名心脏移植受者的前瞻性研究［14］未发现服用利伐沙班后他克莫司（n=3）或环孢素（n=8）的血药浓度发生显著变化。

基于他克莫司的免疫抑制治疗是肾移植患者的首要选择［15］，但服用他克莫司后代谢个体差异大，且联合用药易发生药物相互作用，可能导致他克莫司血药浓度发生变化，进而引发严重的不良反应。因此，本研究的目的是进一步确认利伐沙班是否影响肾移植术后他克莫司的血药浓度。明确这种潜在的药物-药物相互作用是必要的，可为临床医生提供有关他克莫司和利伐沙班在肾移植受者中的使用参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月～2021 年12 月期间该院泌尿外科收治的50 例成年（18 岁及以上）肾移植患者作为研究对象。从电子病例系统中收集患者年龄、体重、身高、移植后年限、生化实验结果、他克莫司谷浓度、他克莫司日剂量及抗凝适应症等数据。使用Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）。

纳入标准：①肾移植时年龄≥18 岁者。②移植术后使用他克莫司作为基础免疫抑制剂，并联用利伐沙班者。③服用他克莫司期间规律进行血药浓度监测者。

排除标准：①合并使用利伐沙班前后6 个月内未进行他克莫司血药浓度监测超过3 次者。②合并使用可能与他克莫司、利伐沙班有相互作用的CYP3A 或P-gp 抑制剂或诱导剂药物者。可能与他克莫司、利伐沙班有相互作用的CYP3A 或P-gp抑制剂或诱导剂药物见表1。

表1 可能与他克莫司、利伐沙班有相互作用的CYP3A 或P-gp 抑制剂或诱导剂

1.2 研究方法

所有患者术后均使用他克莫司胶囊（AstellasIreland Co. Ltd， 国药准字H20150196， 规格1mg）作为基础免疫抑制剂，并联用利伐沙班片（Bayer AG，国药准字HJ20200024，规格2.5mg）。术后他克莫司胶囊起始剂量为0.1mg/（kg·d），开始服用他克莫司胶囊3 天后首次检测血药浓度，以后根据血药浓度检测结果调整剂量。术后1 个月以内血药浓度维持在6～10ng/ml，1 个月后降至5～8ng/ml，每日剂量分早晚2 次间隔12h 服用［15］。利伐沙班片给药剂量为10mg/d，qd。

1.3 观察指标

①血药浓度和日剂量比值（blood concentration and drug dose，C/D）。C/D=他克莫司谷浓度（C）/他克莫司日剂量（D）。计算并比较利伐沙班使用前与使用后6 个月内他克莫司C/D的均值。②平均日剂量。比较使用利伐沙班前后他克莫司平均日剂量。③急性肾损伤发生率。启动利伐沙班治疗后或者停药前评估急性肾损伤。KDIGO 指南（2012）［18］将急性肾损伤定义为在48h 内血肌酐绝对水平升高超过26.5μmol/L或者在7 天内血肌酐增高至基础值1.5 倍以上或尿量＜0.5ml/（kg·h），持续6h。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0 软件进行数据的统计分析。连续变量以中值（interquartile rang，IQR）表示。计数资料用n（%）表示。Mann-Whitney U非参数检验和Bonferroni 校正用于比较利伐沙班使用前后他克莫司日剂量及C/D均值。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 研究病例筛选流程

通过电子病历系统共筛选出95 例肾移植术后同时使用利伐沙班和他克莫司的患者。其中10 例患者在治疗过程中将他克莫司更换为环孢素进行治疗，5 例患者随访过程中失访，7 例患者随访的6个月内未进行3 次以上他克莫司血药浓度监测，23例患者治疗过程中合并使用了表1 中的1 种或多种药物，故最终共纳入50 例患者（图1）。

图1 研究病例筛选流程

2.2 基线资料

入选50 例患者的基线资料见表2。

男性30 例，女性20 例。年龄范围为50～70 岁，移植后年限为2.5 年，中位CCR 为52.5ml/min。抗凝适应症：心房颤动28 例，肺栓塞10 例，深静脉血栓形成9 例，其他抗凝适应症3 例。

2.3 他克莫司日剂量及C/D 均值

利伐沙班治疗前6 个月和治疗后6 个月内他克莫司日剂量均值的中位数均为4[3，5]mg，使用利伐沙班前后他克莫司日剂量均值比较无统计学差异（P=0.9609）。利伐沙班治疗前6 个月和治疗后6 个月内他克莫司C/D均值中位数分别为1.93［1.56，2.61］ng/（ml·mg）和1.85［1.42，2.47］ ng/（ml·mg），C/D均值中位数比较也无统计学差异（P=0.1581）（图2）。

图2 利伐沙班使用前与使用后他克莫司日剂量均值（A）和C/D 均值（B）比较

2.4 急性肾损伤发生率

在使用利伐沙班的过程中，14 例患者（28.0%）发生急性肾损伤。在发生急性肾损伤的患者中，4名患者（28.6%）利伐沙班的使用剂量高于美国食品药品监督管理局（FDA）批准剂量。

3 讨论

本研究共纳入50 例肾移植患者，未发现利伐沙班使用前后他克莫司C/D均值的变化，提示在临床应用过程中联用利伐沙班时，不需要调整他克莫司的用药剂量。一项纳入29 例患者的回顾性研究［12］发现，利伐沙班对他克莫司C/D均值的影响有限（增加9.2%，P=0.042）。与本研究不同的是，这项回顾性分析比较了联用利伐沙班与他克莫司100 天的C/D均值，而不是6 个月内至少3 次C/D均值。此外，这项回顾性分析比较了联合使用利伐沙班与他克莫司100 天与6 个月的C/D均值，发现均无统计学差异（P＞0.05）。因此，认为本研究中的随访时间对观察结果的差异影响较小。在一项随机交叉药物相互作用的真实研究［19］中发现，单独服用阿哌沙班的健康受试者与联用阿哌沙班和他克莫司的实体器官移植患者他克莫司的血药浓度与全身暴露量比较无统计学差异（P＞0.05）。

由于心房颤动、深静脉血栓或肺栓塞，很大一部分肾移植受者需要临时或长期全身抗凝［20］。利伐沙班经CYP3A4 代谢，经肾脏排泄，而钙调磷酸酶抑制剂如他克莫司也经CYP3A4 代谢，两者联合应用有可能会发生相互作用。最近发表的一项系统综述强调了利伐沙班在实体器官移植受者中使用的证据有限［21］。该综述对近期关于利伐沙班在实体器官移植接受者安全性和有效性的临床证据进行了系统评价，包括利伐沙班常见的药动学/药效学问题。尽管目前的证据仅限于单中心回顾性分析，但利伐沙班对实体器官移植受者来说具有稳定的移植功能，且无药物间相互作用［21］。研究证实［22］利伐沙班为肝移植受者抗凝治疗的可行选择，在该人群中使用利伐沙班无需频繁监测，使其成为华法林的便捷替代品。此研究结果提示，在指定的6 个月随访期间，他克莫司的稳态血药浓度未观察到显著变化，且未发生重大出血事件。此外，Pfrepper 等［13］对肝脏和肾脏移植患者的分析结果显示，联用利伐沙班时不需要调整免疫抑制方案，未发生重大出血事件，且未发现任何随之而来的毒性作用或不良反应，强调了所选抗凝方案与环孢素或他克莫司联合治疗的安全性和相容性。以上研究结果均与本研究结果相符，提示联用利伐沙班时不需要调整他克莫司的使用剂量。

本研究收集了发生急性肾损伤的情况，作为本研究的次要研究结果。结果显示，14 例患者在联用利伐沙班时发生了急性肾损伤。在肾移植患者中急性肾损伤的发生率差异很大。如一项回顾性分析［23］显示，在成人肾移植受者中急性肾损伤的发生率为11%～18%，而另一项研究［24］报告了移植术后使用他克莫司1 年急性肾损伤发生率为36%。但由于目前的研究未设置对照组，因此很难判断急性肾损伤的发生是否与使用利伐沙班直接相关。

临床联合应用时应综合考虑联合用药对他克莫司的影响，再根据血药浓度结果及时调整剂量以达到目标血药浓度，合理制定他克莫司临床个体化治疗方案。本研究结果提示，联用利伐沙班不需要调整肾移植术后患者他克莫司的使用剂量。但由于在本研究人群中观察到急性肾损伤的发生，建议密切监测接受利伐沙班治疗的肾移植患者的肾功能，同时还需开展进一步的研究来评估他克莫司对利伐沙班药动学和药效学的影响。此外，本研究未收集特异性抗Xa 因子活性、血栓形成及出血率，来评估他克莫司对利伐沙班安全性和临床疗效的影响。血栓形成和出血事件的差异研究可能需要较大的研究人群，未来将进行大规模的研究来证实这一结论。