生殖系统肿瘤治疗药物的临床用药——2022 版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（六）

中华人民共和国国家卫生健康委员会

1 奥拉帕利（olaparib）

剂型：片剂；规格：100mg、150mg；适应症：①携带胚系或体细胞BRCA突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。②铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。③奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

合理用药要点：

（1）奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案用于一线维持治疗的适应症基于Ⅲ期PAOLA-1 研究结果。

（2）推荐剂量为正常成人300mg/次，每日2次，口服。应在含铂化疗结束后的8 周内开始本品治疗。推荐疗程：BRCA突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗可持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，或完成2 年治疗。2 年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据）的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤且临床医生认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可继续治疗超过2 年。铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗可持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（3）应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。在进餐或空腹时均可服用。

（4）如果患者漏服一剂药物，无需补服，仍按计划时间正常服用下一剂量，并不影响整体疗效。

（5）患者应在既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性恢复后（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤CTCAE 1 级），才开始本品治疗。在治疗最初的12 个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测1 次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。

（6）用药期间常见的各类不良反应为贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、恶心、呕吐、腹泻、上呼吸道感染、疲乏、食欲下降、关节痛、肌痛、味觉障碍和头痛等，其中发生率最高的不良反应依次为恶心、疲乏和贫血，大多为1～2 级不良反应，3～4 级贫血的发生率约为20%。

（7）3～4 级不良反应可通过中断治疗来管理。待症状恢复至≤1 级时，重新开始原剂量或减量治疗。

（8）如果需要减量，推荐剂量减至250mg/次，每日2 次，即每日总剂量为500mg。如果需要进一步减量，则推荐剂量减至200mg/次，每日2 次，即每日总剂量为400mg。

（9）不推荐本品与CYP3A 强效或中效抑制剂联合使用。如果必须联合使用CYP3A 强效抑制剂，推荐将本品剂量减至100mg/次，每日2 次；如果必须联合使用CYP3A 中效抑制剂，推荐将本品剂量减至150mg/次，每日2 次。

2 尼拉帕利（niraparib）

剂型：胶囊；规格：100mg；适应症：①本品适用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。②本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

尼拉帕利niraparib分子式：C19H20N4O

合理用药要点：

（1）推荐剂量介绍：①卵巢癌一线维持治疗：对于体重＜77kg 或基线血小板计数＜150×109/L 的患者，本品推荐剂量为200mg/次，每日1 次，口服；对于体重≥77kg 且基线血小板计数≥150×109/L 的患者，本品推荐剂量为300mg/次，每日1 次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。患者应在含铂化疗结束后的12 周内开始本品治疗。②复发性卵巢癌维持治疗：对于体重＜77kg 或基线血小板计数＜150×109/L 的患者，本品推荐剂量为200mg/次，每日1 次，口服；对于体重≥77kg 且基线血小板计数≥150×109/L 的患者，本品推荐剂量为300mg/次，每日1 次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。患者应在含铂化疗结束后的8 周内开始本品治疗。③经过3 次或3 次以上化疗后的卵巢癌治疗：推荐剂量为300mg/次，每日1 次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（2）在每天大致相同时间服用，应整粒吞服，不应溶解或打开胶囊。在进餐或空腹时均可服用。睡前给药可能会减少恶心。

（3）如果患者呕吐或漏服一剂药物，不应追加剂量，而应在第2 天的常规时间服用下一次处方剂量。

（4）患者应在既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性恢复后（基线血液学参数必须符合以下标准：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，且血红蛋白≥90g/L），才开始本品治疗。在治疗最初的12 个月内，推荐第1 个月内每周检测1 次全血细胞计数，在接下来11 个月的治疗中每月检测1次，1 年后定期检测。如果患者发生重度持续性血液学毒性反应，且在暂停用药后28 天内仍未好转，应停用本品，并转诊患者至血液科，进行进一步检查，包括骨髓分析和血液样本遗传学分析。

（5）用药期间常见的各类不良反应为贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛/腹胀、消化不良、口干、疲乏、食欲减退、泌尿系统感染、谷草转氨酶（AST）/谷丙转氨酶（ALT）水平升高、关节痛、肌痛、头痛、头晕、味觉障碍、失眠等。尼拉帕利用于我国铂敏感复发卵巢癌维持治疗的NORA 研究和我国晚期卵巢癌一线维持治疗的PRIME 研究数据显示发生率最高的不良反应包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血，大多为1～2 级不良反应，3～4 级不良反应的发生率为6.7%～20.3%。

（6）3～4 级不良反应可通过中断治疗和对症处理来管理。对于非血液学毒性，待症状恢复至≤1 级时，重新开始原剂量或减量治疗。对于血液学毒性，当中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5×109/L，血小板计数恢复至≥100×109/L，且血红蛋白恢复至≥90g/L 时，重新开始原剂量或减量治疗。

（7）如果需要减量，推荐按照表1 执行。

（8）本品通过羧酸酯酶进行代谢，在与CYP 诱导剂和CYP 抑制剂联合使用时，无需调整剂量。

（9）特殊人群用药：对于轻中度肝功能损伤的患者，无需调整剂量；目前尚无重度肝功能损伤患者的数据，这些患者应慎用；对于轻中度肾功能损伤的患者，无需调整剂量；目前尚无重度肾功能损伤或接受血液透析治疗的终末期肾病患者的数据，这些患者应慎用；尚未确定本品在18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性；对于老年患者（≥65 岁），无需调整剂量。年龄≥75 岁患者的临床数据有限。

3 氟唑帕利（fluzoparib）

剂型：胶囊；规格：50mg；适应症：①铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。②既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

合理用药要点：

（1）推荐剂量为150mg/次，每日2 次（早晚各1 次），口服。患者在开始接受本品治疗后，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。针对铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，患者应在含铂化疗结束后的4～8 周内开始本品治疗。

（2）应整粒吞服。在进餐或空腹时均可服用（推荐进餐后服用）。

（3）如果患者漏服一剂药物，无需补服，仍按计划时间正常服用下一剂量。

（4）患者应在既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性恢复后（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤CTCAE 1 级），才开始本品治疗。在治疗最初的3 个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每2 周监测1 次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相关的血液学检测。如果本品给药中断4 周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。

（5）用药期间常见的各类不良反应（发生率≥10%，按发生率高低排序）为贫血、恶心、白细胞减少症、乏力、血小板减少症、中性粒细胞减少症、腹痛、呕吐、食欲减退、淋巴细胞减少症、血肌酐升高、血脂异常、头晕。大多为1～2 级不良反应，3 级及以上不良反应（发生率≥2%）包括：贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和淋巴细胞减少症。多数不良反应通过剂量暂停或纠正治疗均能恢复。

（6）3～4 级不良反应可通过中断治疗来管理。待症状恢复至≤1 级时，重新开始原剂量或减量治疗。

（7）如果需要减量，推荐剂量减至100mg/次，每日2 次，即每日总剂量为200mg。如果需要进一步减量，则推荐剂量减至50mg/次，每日2 次，即每日总剂量为100mg。

（8）本品治疗期间避免联合使用CYP3A4 强效抑制剂。如必须使用，可停用氟唑帕利；在停止联合使用CYP3A4 强效抑制剂且至该药物清除5～7个半衰期后，可恢复氟唑帕利至原给药剂量和频率。如与CYP3A4 中效抑制剂联合使用时，建议下调氟唑帕利剂量至50mg。

4 帕米帕利（pamiparib）

剂型：胶囊；规格：20mg；适应症：适用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

合理用药要点：

（1）推荐剂量为60mg/次，每日2 次，口服，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（2）建议患者在每天大致相同时间点口服给药，本品应整粒吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或打开胶囊。本品在进餐或空腹时均可服用。

（3）如果患者发生呕吐或漏服一次药物，不应额外补服，应按计划时间正常服用下一次处方剂量。

（4）在接受本品治疗的317 例患者中［BGB-290-102 患者例数（N）=128、BGB-290-AU-002（N）=101 和BGB-290-201（N）=88］，发生率≥10%的不良反应包括：贫血、恶心、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、呕吐、疲乏、血小板减少症、食欲减退、腹泻、腹痛、AST 升高、ALT 升高、血胆红素升高以及淋巴细胞减少症。

（5）为管理帕米帕利血液学不良反应，需定期检测全血细胞计数。建议在治疗的前3 个月内每周检测1 次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。

（6）为管理药物不良反应，可根据不良反应的严重程度考虑暂停治疗或减量。第1 次推荐剂量减至40mg/次，每日2 次。如果需要进一步减量，则推荐剂量减至20mg/次，每日2 次（表2）。针对非血液学和血液学不良反应的剂量调整要求参见表3 和表4。

表2 针对不良反应的剂量水平下调方案

表3 针对非血液学不良反应的剂量调整

表4 针对血液学不良反应的剂量调整

（7）允许联合使用CYP3A 强效或中效或轻效抑制剂，无需调整剂量。

5 贝伐珠单抗（bevacizumab）

剂型：注射剂；规格：100mg（4ml）/瓶、400mg（16ml）/瓶；适应症：①贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗。②贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。

合理用药要点：

（1）贝伐珠单抗可用于初次手术切除后的晚期卵巢癌患者一线治疗和持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的一线治疗。

（2）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌推荐剂量为15mg/kg，每3 周1 次，静脉输注，与卡铂和紫杉醇联合使用，最多治疗6 个周期，之后贝伐珠单抗15mg/kg，每3 周1 次作为单药治疗，最多治疗22 个周期或直至疾病进展，以先发生者为准。

（3）贝伐珠单抗与下列1 种化疗方案联合使用治疗宫颈癌：紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康。贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg，每3 周1 次，静脉输注。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（4）贝伐珠单抗稀释后采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90min。如果第1 次输注耐受性良好，则第2 次输注的时间可缩短到60min。如果患者对60min 的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30min 的时间完成。贝伐珠单抗不能采用静脉内推注或快速注射。

（5）贝伐珠单抗配制：用0.9%氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应保持在1.4～16.5mg/ml 之间。

（6）贝伐珠单抗禁止冷冻储存，禁止晃动。应避光，2～8℃在原包装中储存和运输。

（7）在2～30℃条件下，0.9%氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可保持48h。产品在无菌条件下配制后，在2～8℃条件下的储存时间不宜超过24h。

（8）出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：胃肠道严重不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成；需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症重度出血；重度动脉血栓事件；危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件；高血压危象或高血压脑病；可逆性后部脑病综合征；肾病综合征。

6 卡度尼利单抗（candonilimab）

剂型：注射液；规格：125mg（10ml）/瓶；适应症：适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。

合理用药要点：

（1）卡度尼利单抗推荐剂量为6mg/kg，每2周1 次，静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。卡度尼利单抗采用无菌技术稀释后，在专业医生指导下静脉输注给药，输注宜在约60min（±10min）完成，本品不得采用静脉推注或快速静脉注射给药。

（2）根据患者个体的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，不建议增加或减少剂量。

（3）有可能观察到非典型反应，如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

（4）卡度尼利单抗是一种人源化免疫球蛋白G1 双特异性抗体，尚未进行与其他药物药动学相互作用的研究。因为单克隆抗体不经CYP450 酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药动学。考虑全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂干扰卡度尼利单抗药效学活性的可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

（5）尚未确定本品在18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。老年患者（≥65 岁）建议在医生的指导下慎用，无需调整剂量。

（6）本品尚无针对中重度肝肾功能损伤患者的研究数据，中重度肝肾功能损伤患者不推荐使用。轻度肝肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需调整剂量。

（7）卡度尼利单抗治疗宫颈癌的研究中，不良反应为贫血、甲状腺功能减退、ALT 升高、AST升高、甲状腺功能亢进、白细胞减少症、低白蛋白血症、皮疹、腹泻、发热等。对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关性不良反应为1～2 级且可逆，可通过暂停给药或使用糖皮质激素治疗。对于大部分3～4级及某些特定的2 级免疫相关性不良反应需暂停给药，并给予1～2mg/（kg·d）强的松等效剂量治疗，直至改善到≤1 级。