吡非尼酮胶囊联合糖皮质激素治疗特发性肺间质纤维化的效果

胡海涛

(信阳市中心医院 呼吸与危重症医学科,河南 信阳 464000)

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是以弥漫性肺间质纤维化、肺泡结构紊乱及弥漫性肺泡炎为主要特征的呼吸系统疾病,常导致患者肺容量及肺顺应性下降,诱发通气功能障碍[1-2]。若未及时有效治疗,可进展为双肺纤维化及呼吸衰竭,致残及致死率提高。有效治疗IPF、控制疾病进展有重要意义。目前临床针对IPF尚无特效药,多给予抗感染药物进行对症治疗,而糖皮质激素是治疗IPF常用药物,可发挥抗炎作用,降低气道及肺部炎症因子水平,可缓解炎症因子对肺组织及气道的浸润[3]。但临床发现仍有部分患者治疗效果无法达到理想预期,需寻找辅助药物进行综合治疗,以进一步提高治疗效果。吡非尼酮是一种多效吡啶化合物,具有抗炎、抗纤维化及抗氧化作用[4]。文献报道,体外动物实验中吡非尼酮可抑制炎症因子及促纤维化因子的释放,发挥抑制纤维细胞增殖及胶原沉积的作用[5]。由此可见,吡非尼酮可有效抑制组织纤维化及组织重塑。但目前临床针对吡非尼酮联合糖皮质激素治疗对IPF患者纤维化指标影响的相关研究并不多见。鉴于此,本研究进一步分析吡非尼酮胶囊联合糖皮质激素对IPF患者纤维化的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2020年10月于信阳市中心医院呼吸与危重症医学科接受治疗的IPF患者为研究对象。纳入标准:(1)IPF符合2011年特发性肺纤维化诊疗指南[6]中相关诊断标准;(2)经影像学检查及肺病理组织学检查确诊;(3)肺功能检查存在限制性通气障碍;(4)无精神疾病,可配合治疗及相关检查。排除标准:(1)合并肺结核、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等其他相关肺部疾病;(2)肺部合并间质性肺炎;(3)参加本研究前3个月内具有激素类药物及免疫抑制剂药物服用史;(4)合并明显的肝、肾功能损伤及心脏等器质性病变;(5)因自身疾病,处于临终状态,预计生存期<6个月;(6)对激素类药物及吡非尼酮药物过敏;(7)合并糖尿病、血液系统疾病、传染性疾病。依据上述纳入及排除标准,最终纳入92例IPF患者,根据交替分组法将其分为两组,每组46例。对照组:男28例,女18例;年龄45～75(65.28±5.43)岁;病程1～8(3.35±0.42)a;饮酒史16例,吸烟史24例。研究组:男30例,女16例;年龄45～74(64.98±5.38)岁;病程1～10(3.45±0.46)a;饮酒史14例,吸烟史27例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均参照《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》[7]内容进行常规抗感染、氧疗、抗氧化等对症治疗。对照组口服甲泼尼龙(Pfizer Italia s.r.l,注册证号H20150245)治疗,初始剂量为每日0.4 mg·kg-1,连续用药4周将用药剂量调整为每日0.2 mg·kg-1,用药8周后,根据患者病情酌情将用药剂量调整至每日0.1 mg·kg-1,以此剂量维持治疗。研究组接受吡非尼酮胶囊(北京康蒂尼药业有限公司,国药准字H20163239)联合甲泼尼龙治疗,甲泼尼龙用法及剂量均同对照组,吡非尼酮胶囊服用应遵循剂量递增原则逐渐增加药量,遵循成人用药剂量服用:初始服用(第1周)每次200 mg,每日3次;用药2周内,每次增加200 mg剂量,最终将该药用量维持在每次600 mg,每日3次,不推荐每日服用量>1 800 mg。治疗期间应密切观察患者用药耐受及不良反应情况,及时调整用药剂量,建议餐中口服,以减少胃肠道相关不良反应。治疗12周后观察两组疗效。

1.3 临床疗效

治疗12周后,参照《临床疾病诊断与疗效判断标准》[8]评估临床疗效。治疗后患者肺部听诊啰音基本消失,咳嗽频率低于每日10次,胸部X线显示纤维化面积较治疗前缩小50%以上为显效;治疗后患者胸部X线显示纤维化面积较治疗前缩小20%～50%,肺部听诊存在啰音,咳嗽频率在每日10～20次为有效;治疗后患者肺部纤维化面积、肺部啰音、咳嗽频率无明显改善或加重为无效。将显效、有效计入临床总有效。

1.4 观察指标

抽取患者治疗前及治疗12周后清晨空腹静脉血5 mL,离心(3 000 r·min-1,离心10 min,离心半径15 cm)取血清,保存于-70 ℃低温冰箱中待检。(1)纤维化指标。取待检血清,采用放射免疫法检测血清Ⅳ型胶原(collage Type Ⅳ,CⅣ)及Ⅲ型前胶原(procollagen type Ⅲ,PCⅢ)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)及层粘连蛋白(laminin,LN)水平,检测试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。(2)肺功能。分别于治疗前及治疗12周后,采用意大利科时迈Quark PFT 3型肺功能检测仪检测用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in the first second,FEV1)及一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung,DLCO)值。(3)炎症因子。取待检血清,采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)及白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平,检测试剂盒由上海西塘生物技术有限公司提供。(4)总体健康状况。分别于治疗前及治疗12周后采用圣乔治呼吸问卷(St George’ s respiratory questionnaire,SGRQ)[9]评价患者生活质量情况,共包含50个问题,分别从症状、活动及疾病影响3个维度进行评价,每道题目均有预置分数,每个维度分值等于该部分阳性选项得分与该部分总预计值比值的100倍,分值范围为0～100分,评分越高则健康状况越差。(5)不良反应。记录两组治疗期间恶心、食欲不振、肝功能损害、皮疹等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

研究组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 纤维化指标

结果见表2。两组治疗12周后血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN水平均低于治疗前(P<0.05);治疗12周后,研究组血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN水平低于对照组(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前及治疗12周后血清纤维化指标比较

2.3 肺功能指标

两组治疗12周后FVC、FEV1、DLCO均高于治疗前(P<0.05);治疗12周后,研究组FVC、FEV1、DLCO高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前及治疗12周后肺功能指标比较

2.4 炎症因子水平

两组治疗12周后血清TNF-α、IL-1β水平均低于治疗前(P<0.05);治疗12周,研究组血清TNF-α、IL-1β水平低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前及治疗12周后炎症因子水平比较

2.5 SGRQ评分

两组治疗12周后症状、活动、对日常生活的影响评分均低于治疗前(P<0.05);治疗12周后,研究组症状、活动、对日常生活的影响评分低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前及治疗12周后SGRQ评分比较分)

2.6 不良反应

两组治疗期间不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应比较

3 讨论

IPF发病机制尚未完全阐明,但病理表现主要为炎症病变及肺间质纤维化,故认为是肺间质细胞、炎症细胞、细胞因子相互作用,促进成纤维细胞聚集沉积,最终导致肺纤维化[10]。此外在肺纤维化发生过程中,常会累及支气管中纤维组织及平滑肌细胞,导致平滑肌增生及炎症细胞浸润增加,出现气道重塑,进一步加重IPF患者通气功能,降低肺功能[11]。因此,临床有效控制IPF患者肺纤维化尤为关键。IPF治疗原则以控制病情及改善临床症状为主,目前临床多推荐使用糖皮质激素治疗IPF,可通过抑制炎症损伤,缓解肺泡炎症,控制肺纤维化进程[12]。但长期使用糖皮质激素治疗易引起不良反应,如减弱机体防御疾病的能力,更有利于细菌生长繁殖和扩散,诱发或加重感染,且治疗效果并不甚理想。因此,寻求一种更加高效的治疗方案是目前IPF患者治疗的重点。

吡非尼酮是一种新型的抗纤维化药物,属于多效性吡啶化合物,可通过抗炎、抗氧化及抗纤维化途径,抑制组织纤维化进程,临床已证实在抗肺纤维化治疗中均具有良好的效果及安全性[13]。结合吡非尼酮药物作用机制,考虑将吡非尼酮联合甲泼尼龙应用于IPF患者治疗中可获益。本研究结果显示,治疗12周后,研究组临床疗效高于对照组,血清炎症因子TNF-α、IL-1β水平低于对照组,提示吡非尼酮胶囊联合甲泼尼龙可降低IPF患者炎症因子水平。甲泼尼龙是一种临床常见糖皮质激素,具有强效抗炎作用,可抑制炎症因子的释放,减少炎症因子对肺及气道组织的损伤,而吡非尼酮具有一定抗炎作用,两药联用,增强抗炎效果,抑制炎症因子TNF-α、IL-1β的释放,减少炎症引起的浸润性损伤[14-15]。

CⅣ作为基底膜的重要组成成分,具有连接其他细胞基质的作用;PCⅢ是在三型前胶原经氨基内肽酶作用下产生的一种小分子多肽物质,是反映组织纤维化的敏感指标;HA基本结构为N-乙酰-D氨基葡萄糖及D-葡糖醛酸,分布于皮肤玻璃体、结缔组织及软骨中,是构成基质的主要成分之一,在机体创伤愈合、组织形成及血管成形中起到重要作用。LN是基质构成的特有成分,LN可与CⅣ结合在组织间隙沉积,出现毛细血管化,形成内皮基底膜,呈现纤维化[16-17]。因此,血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN是评估组织纤维化的有效指标。本研究结果显示,两组治疗12周后血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN水平均低于治疗前,且研究组血清CⅣ、PCⅢ、HA、LN水平低于对照组,说明吡非尼酮胶囊联合甲泼尼龙利于IPF患者肺纤维化的控制。分析其原因为甲泼尼龙可抑制核因子受体与促炎细胞因子的转录,抑制肺部及气道内炎症介质及细胞因子的释放,减少炎症细胞渗出及聚集,减少胶原物质的沉积,起到一定抗纤维化作用[18]。吡非尼酮可抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原mRA的表达,减少胶原物质异常分泌,减少细胞基质沉积,此外,吡非尼酮还具有抗氧化作用,通过清除氧自由基,减少过氧化氢诱发的脂质氧化反应对肺泡的损伤,达到抗纤维化目的[19-20]。故上述两药联合治疗,增强抗纤维化作用,缓解肺纤维化进程。

此外本研究结果显示,治疗12周后,研究组FVC、FEV1、DLCO高于对照组,研究组症状、活动、对日常生活的影响评分低于对照组,说明吡非尼酮胶囊联合甲泼尼龙治疗,可改善IPF患者肺功能,减少疾病对患者活动及日常的影响,提高生活质量。考虑与吡非尼酮胶囊联合甲泼尼龙治疗,两药相互补充作用,发挥强效抗炎、抗纤维化及免疫抑制作用,减少气道及肺部炎症因子、细胞因子、生长因子及细胞基质的释放,抑制肺纤维化,提高气道及肺部通气量,提高患者DLCO,改善患者肺功能,减少疾病对患者日常生活的影响,提高患者生活质量[21-22]。本研究进一步行用药安全性分析,结果显示,两组治疗期间未发生严重不良反应,仅出现轻微不适症状,患者均可耐受,提示吡非尼酮胶囊联合甲泼尼龙具有较高的安全性。

4 小结

IPF实施吡非尼酮胶囊联合甲泼尼龙治疗方案可有效降低炎症因子水平,缓解气道纤维化,促进肺功能及临床症状改善,降低疾病对患者日常生活及活动的影响,且两药联合治疗未增加用药不良反应,安全性较高。