ICU疑似导管相关血流感染拔管后立即重新穿刺中心静脉导管继发CRBSI风险的回顾性分析

王磊,周亚梅,阿米娜·艾买提,高景宏,马晓荣,蔺国争,范超林,钟一岳

(1.郑州大学第一附属医院 急诊医学部,河南 郑州 450052;2.新疆生产建设兵团第十三师红星医院,新疆 哈密 832099;3.哈密职业技术学院,新疆 哈密 839001;4.哈密市中心医院,新疆 哈密 839099;5.广东医科大学附属医院,广东 广州 510180)

中心静脉导管(central venous catheter,CVC)相关感染是重症监护病房(intensive care units,ICU)常见的医院获得性感染[1]。导管相关性血流感染(catheter related blood stream infection,CRBSI)引起患者发生免疫抑制[2],通过铁蛋白H链对多种微生物反应而影响宿主体内免疫平衡,进而出现系统炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),成为患者发病和死亡的危险因素[3-4]。然而,临床实践指南对于留置CVC患者出现疑似CRBSI采取何种策略尚不明确,因此获得微生物学结果之前对CRBSI进行诊断仍是一个临床挑战[5-8]。基于CVC在重症患者抢救、治疗过程中不可或缺的作用,当患者出现疑似CRBSI时,立即拔除CVC并重新穿刺是目前临床广泛采取的干预措施。本课题组前期的研究发现,ICU患者疑似CRBSI患者中,相比其他ICU获得性感染患者,确诊为CRBSI患者没有显示更高的30 d死亡率[9-10]。然而,立即拔除CVC并重新穿刺对患者继发CRBSI的风险仍没有相关的研究证据。本研究通过评估ICU患者疑似CRBSI拔除导管后重新穿刺CVC继发CRBSI的风险,旨在为ICU疑似CRBSI患者治疗与护理提供科学意见。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2009年1月至2018年12月在广东医科大学附属医院疑似CRBSI的ICU患者的临床资料。本研究获得广东医科大学附属医院医学伦理委员会审批通过(PJ2018-066),所有患者信息及数据均符合相关数据保护和隐私规定。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

(1)基于国际脓毒症协会定义疑似指标[11-12]。导管尖端菌落数>15 cfu或定量培养菌落数>102 cfu,除外其他感染所致,还应符合以下条件之一:①导管培养至少与1份外周血培养来自同种病原菌;②从2个不同导管腔留取血培养,其中1份标本菌落数至少为另1份标本菌落计数的3倍;③经导管留取血标本培养的菌落数相比外周血培养应≥3倍;④经导管留取血培养比外周血培养的阳性结果应提前2 h以上出现。(2)明确疑似CRBSI通过病历记录来确认(疑似或不排除CRBSI)。(3)年龄≥18岁。(4)无其他严重疾病史及肿瘤病史。

1.2.2排除标准

(1)认为可能影响感染来源和实验室检查结果判断的因素,包括恶性血液病、正在进行放化疗、入院已经明确发生严重脓毒血症、1个月内血管植入物;(2)疑似CRBSI时已明确的CRBSI、人类免疫缺陷病毒以及数据无法获取的病例。

1.3 分组方法

本研究关注3个关键时间段的患者情况,第一个时间段是患者入ICU的疾病状态,第二个时间段是疑似CRBSI当时的敏感指标,第三个时间段是患者拔除导管后30 d的生存状态。本研究纳入两组,疑似CRBSI病例拔除导管后立即进行重新穿刺的非CRBSI病例499例,即患者疑似CRBSI拔除导管后24 h内穿刺新的CVC病例为暴露组。疑似CRBSI患者24 h内未穿刺新的CVC病例为非暴露组。

1.4 观察指标

一般资料包括人口特征[13]、入院诊断、急性生理和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE)Ⅱ评分[14]。在疑似CRBSI拔除CVC时,CVC的一般信息包括导管留置时间和穿刺部位[15],干预变量包括糖皮质激素、抗凝剂、抗生素、气管造口术和呼吸末正压通气(positive end-expiratory pressure,PEEP)[15-16],疾病的严重程度和临床症状变量包括序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment,SOFA)评分[1],急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)[17]、体温[18]。实验室变量[11-12]包括白细胞计数、中性粒细胞计数、降钙素、血小板计数、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio,INR)、乳酸、动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in arterial blood,PaO2)、血清肌酐、总胆红素、血糖水平。随访终点是拔除CVC后30 d患者生存状况[8]。

1.5 统计学分析

采用STATA 15.1软件进行统计分析。所有纳入的患者均纳入队列。将队列分为立即重新穿刺CVC组和未立即重新穿刺CVC组,所有敏感因素作为自变量。分类变量使用例数和百分数表示,连续变量使用均数±标准差或中位数(四分位数范围)表示。先进行单因素广义线性回归分析,为了更全面评估发生CRBSI的风险,单因素分析P<0.05的变量纳入多因素Cox比例风险模型中分析,分析控制了这些变量后立即重新穿刺CVC发生CRBSI的风险。在进行患者30 d死亡风险时,同样控制这些敏感变量,分析立即重新穿刺后发生CRBSI患者的30 d死亡风险。所有统计检验双尾α=0.05被设定差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究流程

2009年1月1日至2018年12月31日847例疑似CRBSI导管病例纳入统计学分析。详见图1。根据同期包括导管尖端培养在内的微生物培养结果来明确引起疑似CRBSI临床症状的感染源,微生物培养结果明确了678例(80.0%)感染源,其中153例(151例患者)被确诊为CRBSI,发生率为18.1%,CRBSI最常见的病原菌为革兰阴性菌(79例,51.6%),其次为革兰阳性菌(40例,26.1%)和真菌(38例,24.8%),其中4例导管发生了双重定植感染。619例(73.1%)疑似CRBSI患者当日(24 h内)立即进行重新穿刺,被确诊为CRBSI的案例120例(19.4%);228例疑似CRBSI患者拔除CVC后未立即进行重新穿刺,其中被诊断为CRBSI的案例33例(14.5%)。

图1 研究流程图

2.2 患者疑似CRBSI不同处理的单因素分析

根据患者因疑似CRBSI拔除导管后是否立即进行重新穿刺CVC建立基线队列,基线队列显示详见表1。一般人口学资料包括年龄、性别和入院疾病归类差异无统计学意义。立即重新穿刺的患者APACHⅡ评分更高,合并更多COPD;出现疑似CRBSI时使用更多的抗菌治疗和需要更多的PEEP模式辅助呼吸;患者临床症状中发热更多(>38.3 ℃),平均动脉压更低(<70 mmHg),格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)评分更低(>12);患者实验室检查中白细胞更高(>17.8×109L-1),中性粒细胞更高(>15.31×109L-1),降钙素原增高(>3.03 μg·L-1)更明显,凝血功能中APTT、INR异常更显著,总胆红素增高(>31.5 μmol·L-1)更明显。这些疾病评分和临床表现以及合并基础疾病显示,需要立即重新穿刺的患者病情更危重,直接体现在立即进行CVC重新穿刺患者中更高的30 d死亡率(RR=1.23,95% CI 1.137～1.334,P<0.001)。

2.3 患者继发CRBSI风险的多因素分析

ICU留置CVC患者出现疑似CRBSI时,拔除导管是临床主要的干预措施,619例立即重新穿刺中499例(80.6%)无CRBSI的疑似CRBSI病例中,140例(28.1%)再次出现疑似CRBSI,其中38例(27.1%)被诊断为继发CRBSI。为了分析拔除导管后立即进行重新穿刺是否会增加患者发生CRBSI的风险,将基线队列中差异有统计学意义(P<0.05)的变量纳入多因素Cox模型进行分析,时间变量采用CVC留置时间,详见表2。控制基线队列中差异有统计学意义的变量后,立即重新穿刺后发生CRBSI的风险增高(HR=6.316,95% CI 4.244～9.400,P<0.001),即每增加一次穿刺,发生继发CRBSI的风险将增加6.3倍。

表2 多变量Cox比例危险模型评估发生CRBSI的风险

2.4 患者继发CRBSI的30 d死亡风险分析

基于疑似CRBSI患者立即重新穿刺的非CRBSI病例中再次出现疑似CRBSI的复杂性,进行多因素死亡比例风险分析时,同样控制这些有差异的变量,结果显示,全部153例CRBSI案例的30 d死亡风险差异无统计学意义(HR=0.990,95% CI 0.612～1.602,P=0.968)。但是,140例立即重新穿刺后再次发生疑似CRBSI事件中38例(27.1%)被诊断为继发CRBSI的患者,详见表3。30 d死亡风险显著增高(HR=2.108,95% CI 1.096～4.054,P=0.025),同时,模型显示引起患者30 d死亡风险的独立因素包括年龄>76岁、APACH评分>19分、平均动脉压<70 mmHg、降钙素原>3.03 μg·L-1、APTT超过45.0 s、INR>1.35。

表3 多变量Cox比例危险模型评估再次疑似CRBSI中CRBSI患者的30 d死亡风险

3 讨论

本次回顾性收集的ICU队列研究中,疑似CRBSI拔除导管确诊为CRBSI的患者为153例,发生率为18.1%,73.1%(619例)病例立即需要重新穿刺,这个结果与相关研究[8]基本一致。在疑似CRBSI的病例中,经微生物培养结果明确感染源中肺炎的病例498例(58.8%),这与肺炎是最常见的ICU获得性感染[1]一致。而立即重新穿刺的患者30 d死亡风险更高(OR=2.711,95% CI 1.647～4.464),病情更危重的患者CVC可能是不可或缺的选择,同时,重新穿刺CVC增加了CRBSI的发生率,多因素Cox比例风险模型显示,这些重新穿刺再次发生疑似CRBSI的38例CRBSI患者显示了更高的30 d死亡风险,相关的研究[1]也证实了这一结果。在疑似CRBSI患者中重新穿刺增加了发生CRBSI的风险以及其30 d死亡风险,这为将来寻求对疑似CRBSI患者的CVC管理策略提供新的参考。

需要立即进行重新穿刺的患者中,控制其他相关因素的情况下,立即重新穿刺显著增加继发CRBSI的发生率,每增加一次穿刺发生继发CRBSI将增加6.3倍的风险。考虑到ICU危重患者的感染复杂性和免疫抑制,更多的侵入性医疗操作可能发生更多的医院获得性感染[19]。在独立的危险因素方面,发热特别是高热是CRBSI的特异敏感指标,ICU患者发热是常见的临床表现,而早期高热与较低的死亡风险相关[20],积极的发热管理可提高存活率[21];疑似CRBSI患者平均动脉压<70 mmHg使发生CRBSI的风险明显增加(HR=1.207,95% CI 1.116～1.306,P<0.001),这与脓毒症出现的全身炎症反应综合征[5]是一致的,也与血流感染所致休克症状的机制[22]是一致的。在炎症指标中,本研究认为目前使用2个或2个以上的全身炎症反应综合征指标来鉴别CRBSI是无效的,这一结果得到国际脓毒症协会工作组的支持[5]。疑似CRBSI患者在排除其他感染源的情况下,本研究认为高热合并感染休克患者可能是CRBSI的有效预测因素。

多因素Cox比例风险模型显示,控制同样变量的情况下,全部153例CRBSI患者的30 d死亡风险差异无统计学意义,本研究结果不支持Lorente等[8]报告中疑似CRBSI患者确诊为CRBSI相比非CRBSI死亡风险更低的研究结果。然而,研究数据证实了CRBSI相比其他ICU获得性感染没有更严重的后果[1]。然而,153例CRBSI患者中38例是在疑似CRBSI拔除导管后立即重新穿刺后发生的继发感染,这38例患者的30 d死亡风险明显增加(HR=2.11,95% CI 1.096～4.054,P=0.025),这一结果显示了增加的医疗操作而不断增加伤害患者的风险,一项大样本前瞻性队列研究认为归因于CRBSI的全因死亡率可能是温和的[1],与本研究的数据结果相一致。模型中影响患者30 d死亡风险的独立危险因素方面,年龄是ICU患者死亡风险增加的独立因素[23],APACHE评分[14]更高(>19分)以及难以维持的血压明显增加患者30 d的死亡风险,这一结果也和Vught等[1]的研究相一致。同时,凝血功能的异常(APTT>45 s、INR>1.3)显著增加患者的30 d死亡风险,这些结果在别的研究中已经得到证实[24-25]。

4 结论

本研究结果显示在疑似CRBSI而未诊断为CRBSI的患者中,立即重新穿刺CVC增加继发CRBSI的风险,并且不能降低这些患者的30 d死亡风险。由于收集的是近10年的数据,临床治疗和管理策略有变化,本研究也具有自身的局限性,未进行分阶段亚组的分析,是否影响总体归因死亡风险的评估目前无法确定。基于入院患者病情一致性的考虑,对立即进行重新穿刺后发生CRBSI的病例进行了倾向评分匹配,但限于病例的有限性(38例),难以获得更全面的评估。未来研究中将会探寻更多影响因素,并细化研究对象,使研究结果更具有客观性。