60 例风湿免疫性疾病合并血小板减少的临床分析

季蓉 石国勋

风湿免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等, 其发病机制复杂, 涉及自身抗体介导的炎症反应、细胞凋亡、细胞因子作用、血管生成及氧化应激等多个方面。风湿免疫性疾病与免疫系统功能异常有关, 患者血小板减少为风湿免疫性疾病的常见合并症之一, 包括特发性与继发性两种类型。风湿免疫性疾病合并血小板减少是继发的合并症,目前对风湿免疫性疾病合并血小板减少尚无统一定论,多数学者认为其发生机制为免疫炎症反应导致凝血功能障碍。受风湿免疫性疾病类型的影响, 从血小板减少的发生率和出血状况来看, 患者临床表现及治疗情况有极大不同［1］。因此, 对此类疾病应采取针对性措施进行处理。本研究对本院2019 年1 月～2022 年12 月门诊及住院部收治的60 例风湿免疫性疾病合并血小板减少的患者进行临床分析, 具体内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2019 年1 月～2022 年12 月门诊及住院部收治的60 例风湿免疫性疾病合并血小板减少患者的临床资料进行分析, 其中系统性红斑狼疮25 例, 干燥综合征20 例, 混合型结缔组织病7 例, 类风湿性关节炎5 例, 系统性血管炎3 例。

1.2 方法 对20 例患者给予常规激素治疗, 如给予0.5～1.0 mg/(kg·d)泼尼松联合400 mg/d 羟氯喹；对25 例轻中度患者给予激素联合羟氯喹治疗效果不佳时, 加用0.5～1.0 mg/(kg·d)环孢素A 控制病情；对15 例重度血小板减小患者给予羟氯喹、甲基泼尼松龙联合3～5 d 的0.4 g/(kg·d)免疫球蛋白冲击治疗。

1.3 观察指标 分析60 例风湿免疫性疾病合并血小板减少患者的临床特点, 比较治疗前后血小板计数、肝肾功能指标, 统计不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 风湿免疫性疾病合并血小板减少患者的临床特点 在各种风湿免疫性疾病中, 系统性红斑狼疮、干燥综合征合并血小板减少者最为常见, 分别占41.7%、33.3%, 一般表现为皮肤、黏膜、口腔及眼部出血。本症并不以合并血小板特异性自身抗体为特征, 骨髓活检较少提示血小板产板不良。见表1。

2.2 风湿免疫性疾病合并血小板减少患者的血小板计数、肝肾功能指标及不良反应发生情况 激素+羟氯喹、激素+羟氯喹+免疫球蛋白、激素+羟氯喹+环孢素A 治疗后患者的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐水平与治疗前比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)；激素+羟氯喹治疗后患者的血小板计数(59±13)×109/L高于治疗前的(46±23)×109/L, 差异有统计学意义(P＜0.05)。激素+羟氯喹+免疫球蛋白治疗后患者的血小板计数(67±23)×109/L 高于治疗前的(33±21)×109/L,差异有统计学意义(P＜0.01)。激素+羟氯喹+环孢素A 治疗后患者的血小板计数(93±33)×109/L 高于治疗前的(40±21)×109/L, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。不同治疗方法患者在治疗过程中均未出现不良反应, 且均未出现肝肾功能损伤。

表1 60 例风湿免疫性疾病合并血小板减少患者的临床特点(%, ±s)

表1 60 例风湿免疫性疾病合并血小板减少患者的临床特点(%, ±s)

疾病名称 占比 血小板计数(×109/L) 出血部位 血小板特异性自身抗体 骨髓活检系统性红斑狼疮 41.7(25/60) 33±15 皮肤、黏膜、口腔 阳性 产板差干燥综合征 33.3(20/60) 40±21 皮肤、黏膜、眼部 阴性 产板差混合型结缔组织病 11.7(7/60) 47±13 皮肤、黏膜 阴性 正常类风湿性关节炎 8.3(5/60) 53±15 皮肤 阴性 正常系统性血管炎 5.0(3/60) 45±25 皮肤、黏膜 阴性 正常

表2 60 例风湿免疫性疾病合并血小板减少患者的血小板计数、肝肾功能指标比较( ±s)

表2 60 例风湿免疫性疾病合并血小板减少患者的血小板计数、肝肾功能指标比较( ±s)

注：与治疗前比较, aP＜0.05

激素+羟氯喹+免疫球蛋白(n=15) t P项目 激素+羟氯喹(n=20) t P激素+羟氯喹+环孢素A(n=25) t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后血小板计数(×109/L) 46±23 59±13a 2.201 0.034 33±21 67±23a 4.228 0.000 40±21 93±33a 6.775 0.000谷丙转氨酶(U/L) 23±13 29±16 1.302 0.201 35±19 26±8 1.691 0.102 30±13 34±17 0.935 0.355谷草转氨酶(U/L) 33±14 25±13 1.873 0.069 31±18 28±10 0.564 0.577 32±15 36±13 1.008 0.319肌酐(μmol/L) 74±23 86±33 1.334 0.190 72±22 75±31 0.306 0.762 83±23 91±30 1.058 0.295

3 讨论

临床中血小板减少通常有原发性和继发性两大类。原发性血小板减少是由多种原因导致的血液中血小板含量降低, 进而影响患者机体免疫功能。风湿免疫性疾病合并血小板减少是继发性血小板减少症之一,该病是由于免疫功能紊乱引起机体对多种细胞因子产生应答反应, 导致体内凝血和纤溶系统发生异常改变所致, 同时伴有全身或局部血管损伤等病理过程［2］。本研究及其他国内外研究均发现, 系统性红斑狼疮、干燥综合征是最容易发生血小板减少的风湿病类型,且随着年龄增长发病率逐渐升高, 部分患者表现为血小板显著减少等临床症状, 并伴有重度出血, 临床治疗难度较大。从发病机理上看, 与特发性血小板减少性紫癜比较, 本症并不以合并血小板特异性自身抗体为特征, 骨髓活检较少提示血小板产板不良为主要表现,但产生与结缔组织自身抗体介导造血负调控因子相关,其在治疗方法和处理后临床反应等方面都有较大程度的差异。

血小板是骨髓成熟巨核细胞胞浆内剥离出的小块胞质, 对人体止血功能是极其重要的。当出血时, 其能够迅速地聚集到血管壁表面而被凝血酶溶解, 以达到止血目的。血小板的生理止血的作用大致可分为2 个进程：①人体受创伤后, 创伤处血小板聚集, 结成柔软止血栓子。当伤口愈合时, 由于血块不断脱落而使之重新凝固成一个新的血栓；②促使血液凝结, 结成硬止血栓子。由于血小板具有很高的粘附能力, 当出血时可被迅速清除, 从而避免组织器官受到严重损害。血小板体积小, 是形状不规则的细胞碎片, 常群居红细胞间。血小板主要存在于骨髓和外周血, 也可出现于肝、肺等器官或组织内, 但以脾脏最多。正常人血液中血小板计数为(100～300)×109/L, 血小板减少是指人体血液中血小板计数＜100×109/L, 常出现在各种血液型疾病、放化疗损伤和药物相关性血小板减少中, 对人体伤害较大［3］。

血小板减少有很多原因, 以血小板生成减少为主,(非)免疫因素导致血小板破坏加重、血小板分布不正常、血小板丢失等也是其影响因素, 患者个体差异很大, 危害程度亦有一定的区别。目前临床上对各种类型的血小板减少症进行大量研究, 但其发病机制仍不明确, 因此治疗方法多种多样, 疗效各不相同。因此,在临床工作中要根据患者具体情况进行判断, 非免疫性因素导致血小板破坏加重多由紫癜、妊娠、感染、严重烧伤及其他原因造成, 因此在临床上对血小板进行监测时需要结合患者的具体病情选择合适的指标。免疫因素导致血小板破坏加重主要是由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、血小板周期性降低、用药等引起。此外, 在某些疾病中也会出现血小板计数明显下降, 这可能与自身抗体或其他原因有关。血小板分布的异常多由脾功能亢进、降温引起。血小板聚集与止血相关,但其在不同疾病中表现不一样。血小板丢失多由出血、体外灌注及血液透析所致［4］。

血小板减少的临床表现多种多样, 常见者有皮肤、牙龈出血, 口腔黏膜出现血疱, 鼻衄, 关节出血、肌肉和深部组织血肿、消化道出血, 经期延长、视网膜出血等。其中血小板减少可引起皮肤出血, 发生紫癜、淤斑等。口腔黏膜出血是一种十分危险的现象, 因为很容易被误认为牙齿松动或脱落。当血小板减少造成血液凝固不良而引发血栓形成时, 就可能导致急性肺栓塞。除此之外, 血小板减少会给机体带来更多伤害,如血小板减少可引起患者出现颅内出血的症状, 易导致患者死亡［5,6］。本研究中显示, 患者一般表现为皮肤、黏膜、口腔及眼部出血等, 与国内外研究一致。

对风湿免疫性疾病合并血小板减少的临床治疗中,患者起病时血小板计数偏低, 发生巨核细胞的成熟障碍等, 血小板减少的治疗以常规激素为主, 对激素抵抗或依赖的患者可应用细胞毒药物, 如长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤等［7］。对于紧急治疗、糖皮质激素不耐受或有禁忌证、妊娠和分娩前的患者推荐应用免疫球蛋白控制血小板减低, 但大剂量丙种球蛋白的疗效被证明是短暂和一过性的。如果是因疾病本身引起的血小板减少, 则可以考虑联合用药的方式［8］。本文采用常规激素, 与丙种球蛋白和(或)环孢素A 联合治疗,可以提高治疗效果, 在治疗过程中无不良反应发生。一般情况下, 多数轻度患者血小板减少(30～90)×109/L,可用硫唑嘌呤或环磷酰胺；中度和重度患者血小板明显低于正常值, 需要进行输血干预。严重血小板减少(＜2×109/L)患者以免疫抑制剂的应用为基础, 可考虑甲基泼尼松龙冲击治疗, 还可以加用丙种球蛋白采用静脉输注的方法用药。对严重出血情况进行及时抢救和处理, 可以降低合并症发生率。研究表明, 加用0.5～1.0 mg/(kg·d)环孢素A 能有效提高止血效果, 使患者血小板计数增加。经研究发现, 环孢素A 主要一直辅助T 细胞(Th)细胞的增殖和分化, 间接调节B 淋巴细胞的活性。此外, 环孢菌素还可抑制Th1 细胞产生和释放白细胞介素-2(IL-2), 降低IL-2 细胞的反应性, 进一步影响B 淋巴细胞的分化［9-12］。

本研究结果显示：①常规免疫抑制剂的应用对患者病情控制程度较差, 从而影响了临床效果。而在这一探索中, 对血小板严重减少的患者采取甲基泼尼龙联合免疫球蛋白冲击治疗, 获得了一定的临床疗效；②采用激素药物治疗风湿免疫性疾病合并血小板减少,如应用后临床疗效欠佳, 则需要再次与环磷酰胺、环孢素A 等免疫抑制剂联合应用；③环孢素A 通过直接或间接的方式抑制B 淋巴细胞的活性, 减少血小板的破坏, 增加血小板计数, 在临床上发挥有效止血作用；且本药可与亲环蛋白形成复合物, 进一步抑制细胞因子IL-2 的产生, 充分发挥其免疫调节作用［13-15］。经过本研究得出结论：风湿免疫性疾病合并血小板减少与自身免疫系统有着密切关联, 因此对此类病症可采取联合用药方式治疗, 但在治疗期应引起重视, 并且要选择合理的药物剂量, 使患者的血小板计数恢复到常规水平, 是治疗的基本目的, 避免过度治疗［16-18］。

综上所述, 风湿免疫性疾病合并血小板减少患者中发病率最高为系统性红斑狼疮及干燥综合征, 在风湿免疫性疾病合并血小板减少的临床治疗中需根据血小板减少程度, 结合患者对药物的反应情况及时调整药物的使用, 从而达到减轻患者的出血程度, 促进患者血小板水平的提高。在选择治疗方案时应关注其异常指标, 开展精准的针对性治疗, 才能取得更好的疗效。