彭娜娜 张晓菊 陈凤珍 陆箴琦
(复旦大学附属肿瘤医院护理部/复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032)
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)联合化疗已成为当前晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌的一线治疗方案,疗效显著[1]。但ICIs在增强人体对肿瘤的特异性免疫应答的同时,也会扰乱机体的免疫稳态,从而引发免疫相关不良反应(immune-related adverse event,IrAE)[2],常见于皮肤、胃肠道、肺、肝、肾和内分泌系统[3-5]。IrAE的发生率及严重程度是患者能否用药至良好转归结局的重要决定因素之一。患者感觉上的微小变化,可能预示了irAE的早期征兆,因此需要及早发现和适当处理[6]。患者报告的不良事件通用术语标准(patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events,PRO-CTCAE)是由美国国家癌症研究所(NCI)在不良事件通用术语标准(the common terminology criteria for adverse events,CTCAE)的测评基础上开发的适合患者自我报告的症状项目库,共囊括了80个适合自我监测的症状[7]。研究人员可根据研究假设、已有研究以及对方案相关预期毒性的了解,从项目库中筛选出适合特定患者群体的症状评估条目,形成子集,以便在临床试验和临床护理实践中实施基于PRO-CTCAE的症状监测[8]。目前,PRO-CTCAE已有包括中文在内的56个语言版本[9]。因此,本研究旨在从PRO-CTCAE症状项目库中筛选与肺癌免疫治疗相关的症状,构建适用于肺癌患者免疫治疗患者的症状自我报告工具,便于医护人员及时了解患者的治疗全程的症状发生情况和变化轨迹。
1.1ICIs发生率调查 采用方便抽样的方法,选取2021年12月-2022年1月在复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科接受ICIs治疗的非小细胞肺癌患者为研究对象。纳入标准:(1)年龄≥18岁,病理明确诊断为非小细胞肺癌。(2)已接受ICIs单药或双药治疗或联合化疗。(3)对诊断及病情知情。(4)自愿参与本研究。排除标准:(1)处于疾病终末期,病情危重。(2)有功能性或器质性精神障碍。(3)语言沟通障碍。以一般资料调查问卷和PRO-CTCAE作为研究工具,在取得复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会批准后(审批号:2001213-37-NSFC)进行横断面调查,调查PRO-CTCAE中的80个症状在肺癌免疫治疗患者群体中的发生情况,为肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集条目的筛选提供判断依据。本研究共收集问卷160份,有效率为100%。PRO-CTCAE中每个症状的发生情况整理为二分类资料,如“有/无”“是/否”,并计算症状的发生率。
1.2子集条目池的形成 查阅中国国家药品监督管理局批准上市的有肺癌适应症的ICIs的最新版说明书,包括纳武利尤单抗(商品名:欧狄沃)、帕博利珠单抗(商品名:可瑞达)、卡瑞利珠单抗(商品名:艾瑞卡)、信迪利单抗(商品名:达伯舒)、替雷利珠单抗(商品名:百泽安)、度伐利尤单抗(商品名:英飞凡)。将以上6份说明书中的不良反应按药名和发生频率进行提取和汇总,排除基于实验室、体格检查的不良反应。将说明书中的不良反应与PRO-CTCAE中的症状进行对比,根据2者的对应关系将PRO-CTCAE症状进行分类,初步筛选出与免疫治疗相关的症状。此外,对于说明书中发生频率≥0.1%的不良反应,将不出现在PRO-CTCAE中的症状表现作为拟新增的20个症状与PRO-CTCAE中的80个症状一起形成子集的条目池。
1.3专家论证
1.3.1参会对象 采用专家会议法,共邀请9位临床专家参与专家论证会。纳入标准:(1)从事肺癌治疗或护理的临床医生或护士,且在该领域有5年以上的工作经验。(2)本科及以上学历。(3)医生职称为副高及以上。(4)护士职称为主管护师及以上。
1.3.2专家论证会的实施过程 研究者根据横断面调查PRO-CTCAE中各症状的发生率,以及PRO-CTCAE症状与药物不良反应的对应关系,将子集条目池内的症状整理形成肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集专家咨询表。专家以PRO-CTCAE中各症状条目与说明书中不良反应的对应关系和发生率为参考依据,根据临床工作经验和专业知识,现场讨论条目池内每个症状的保留与删除,并填写专家咨询表。专家论证会全程录音。研究者在论证会结束后24 h内转录和整理专家的建议。症状的纳入标准为≥6位专家同意纳入。
2.1横断面调查结果 本研究共纳入160例肺癌免疫治疗患者,其中男143例(89.4%),女17例(10.6%);年龄33~76岁,平均年龄(61.3±8.6)岁,免疫单药治疗者28例(17.5%),免疫联合化疗者132例(82.5%)。在160例接受过免疫治疗的肺癌患者中,发生率排名前10位的症状分别为:疲乏(76.3%)、皮肤瘙痒(63.1%)、口干(55%)、食欲下降(51.9%)、脱发(50.6%)、皮肤干燥(49.9%)、便秘(47.5%)、咳嗽(47.5%)、放屁次数增加(45.0%)、手或脚出现麻痹或有针刺感(45.0%)。在剩余的70个PRO-CTCAE症状中,发生率≥10%的症状有39个;发生率在1%~10%的症状有24个;发生率<1%的症状有7个,均为与性功能相关的症状条目,其发生率偏低与研究对象选择回避此类问题,选择“不想回答”有关。在ICIs药物说明书中未提及的PRO-CTCAE的症状条目共有30条,肺癌免疫治疗患者PRO-CTCAE症状的发生率,见表1。这些症状条目的取舍在专家论证会中进行讨论,结合发生率和专家的专业判断作出决定。
表1 肺癌免疫治疗患者PRO-CTCAE症状的发生率(n=160)
2.2子集条目池的组成 肺癌免疫治疗子集条目池由100个症状组成。将说明书中的不良反应和PRO-CTCAE的症状进行比对,条目池内的症状可以根据来源分为4类:第1类是在PRO-CTCAE有37个症状和说明书的不良反应相一致;第2类是根据临床诊断的不良反应从PRO-CTCAE中筛选出13个与其对应的症状,说明书中的部分不良反应是以临床诊断来描述的,例如甲状腺功能减退、外周神经病变、尿路感染和贫血等,由于这些临床诊断不易被患者理解或判断自身是否发生该不良反应,故而将临床诊断根据其具有的临床表现转化为相应的症状,利于患者自我报告,例如“甲状腺功能减退”表现为“便秘”“疲乏”“食欲减退”和“耳鸣”“记忆力(记性)问题”“不能集中注意力”“性兴趣下降”“不规律的月经周期”等症状,“外周神经病变”表现为“手或脚出现麻痹或针刺感”;第3类是PRO-CTCAE中30个ICIs说明书未涉及的症状;第4类是说明书中发生频率≥0.1%的不良反应但未出现在PRO-CTCAE的20个症状:胸痛、嗜睡、食欲亢进、甲状腺肿大、浸润性突眼、发热、咳痰、皮肤红斑、白癜风、胸部不适(胸痛)、鼻塞、流涕、痰中带血、反应性毛细血管增生症、皮肤黏膜苍白、黏液或血样便、眼部干燥或异物感、眼睛畏光、关节活动受限、关节僵硬。
2.3专家论证结果
2.3.1专家的基本信息 见表2。
表2 专家的基本信息表(n=5)
2.3.2专家权威系数 专家对症状的判断依据和熟悉程度的自评结果,见表3。
表3 专家权威程度自评结果(n=5)
2.3.3肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集症状的纳入情况
2.3.3.1从PRO-CTCAE中筛选纳入子集的症状 在PRO-CTCAE中,共37个症状与ICIs说明书中记录的症状相对应。9位专家均同意将这37个症状全部纳入肺癌免疫治疗子集,但对其中的2个症状提出修改意见:(1)在中文版PRO-CTCAE中,“皮肤红疹”和“麻疹(皮肤上发痒的红疙瘩)”在表述上存在重复交叉和歧义,而且将“Hives”翻译为“麻疹”存在翻译不够精确的问题。(2)“麻疹”实际上是指由麻疹病毒引起的,与免疫治疗无关。部分“皮肤红疹”不伴有瘙痒。伴有瘙痒的皮疹可描述为皮肤上发痒的红疙瘩。故专家建议将“皮肤红疹”改为“皮疹(不伴瘙痒)”,将“麻疹(皮肤上发痒的红疙瘩)”改为“皮肤上发痒的红疙瘩”,删掉“麻疹”这一表述。临床诊断相对应的PRO-CTCAE症状的纳入情况,见表4。
表4 临床诊断相对应的PRO-CTCAE症状的纳入情况
在PRO-CTCAE剩下的30个ICIs说明书未涉及的症状中,9位专家均同意将发生率<1%的症状剔除,≥6位专家同意纳入的症状有10个:排气次数增加;没有任何事情/东西可以让你高兴/振作起来的感觉;悲伤或不开心的感觉;胃灼热;不寻常的皮肤变黑;嘴角皮肤开裂;手足综合征(手或脚上的皮肤红疹,可能会导致开裂、脱皮、发红或疼痛);皮肤对阳光敏感度增加;眼前有点或线条在飘移(飞蚊症);眼前出现闪光感。这10个症状在横断面调查中的发生率为4.4%~45%,均属于“常见”症状,故将其纳入子集。专家建议将PRO-CTCAE症状中的尿频和尿急合并为1个症状,因为尿频和尿急是尿路刺激征的连锁反应,常常同时发生,且从患者难以区分。故将“感到突然想要小便的冲动(突然尿急)”和“小便频密(尿频)”合并为“突然尿急或小便频密(尿频)”。因此,最终从PRO-CTCAE中筛选纳入肺癌免疫治疗子集的症状数目为56个。
2.3.3.2根据药物说明书新增的症状 根据ICIs说明书拟新增的20个症状中,≥6位专家同意纳入肺癌免疫治疗子集的症状共13个,见表5。
表5 根据药物说明书新增症状的纳入情况
综合论证会上各位专家意见和判断,最终从PRO-CTCAE症状项目库中筛选出56个症状纳入肺癌免疫治疗子集。另外,根据ICIs药物说明书中的不良反应,新增13个症状纳入子集。症状的筛选过程,见图1。参照PRO-CTCAE的问题设置,每个症状均由“发生频率”“严重程度”和“对日常活动的干扰”中的1~3个问题组成。整合后的肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集包含69个症状,共116个条目。
图1 肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集筛选过程
3.1PRO-CTCAE子集症状的筛选方法和流程 从PRO-CTCAE症状项目库中筛选适用于特定患者自我报告的症状以形成子集的方法和流程因研究目的、目标群体的不同而不同,目前尚未有统一的筛选方法。已有研究中存在共性的步骤有:(1)通过多种途径收集目标人群或治疗方式相关的症状,包括文献检索、查阅患者病史记录(不良事件记录)、查阅欧洲药品管理局(EMA)/食品药品监督管理局(FDA)的药物产品信息、查阅药物临床试验的毒性报告、患者访谈和医护人员访谈。(2)根据所应用的筛选方法和实际结果设定症状的纳入标准。Nissen等[10]通过5种途径收集3种药物的症状性不良事件:FDA和EMA产品概要信息、III期药物临床试验报告、对患者电子病历中不良事件记录的审查和患者访谈,由药剂师、研究护士、肿瘤学专家组成的研究小组将不同措辞描述的相同症状进行规范统一。根据症状的来源设定纳入标准,从已收集的症状中筛选出27个与持续监测相关的症状,然后将这些症状与PRO-CTCAE症状进行匹配,从PRO-CTCAE中筛选出25个症状形成子集,用于转移性前列腺癌患者的症状监测。Taarnhøj等[11]收集膀胱癌化疗或免疫治疗相关症状的方式与Nissen等[10]研究者相同,但子集症状的筛选方式和流程不同。其先根据上述收集到的症状信息,从PRO-CTCAE中初步筛选出45个症状用于膀胱癌患者的前瞻性研究,并组织临床医护人员的焦点小组访谈,根据症状的发生情况和医护提及的症状设定纳入标准,进行第2轮筛选,最终纳入15个症状用于膀胱癌化疗或免疫治疗患者的症状监测。
Feldman等[12]通过文献综述等方式初步筛选出与前列腺癌患者相关的PRO-CTCAE症状,然后使用RAND改良德尔菲法,邀请参加访谈的医学专家和患者对初筛后的PRO-CTCAE症状与目标群体的相关性以及是否纳入子集作进一步判断。前2轮咨询为在线问卷调查,第3轮是专家和患者的焦点小组会议,就最终子集的症状达成共识。症状的纳入标准为每轮75%的一致率。经过3轮咨询确定最终的子集包含13个PRO-CTCAE症状和7个新增症状,用于前列腺癌患者的不良事件监测。与这项研究不同的是,Veldhuijzen等[13]研究者采用专家评审的筛选方式,其根据文献回顾、肺癌患者和医护人员的半结构化访谈结果,分别计算每个PRO-CTCAE症状的相关性评分,并按评分对症状进行排序。3轮专家评审分别对3个不同评分区间的症状进行最终选择,根据症状的临床相关性和患者适用性作判断,最终筛选出与肺癌患者最相关的8个症状形成子集。
基于上述已有研究的子集构建方法,本研究从PRO-CTCAE中筛选肺癌免疫治疗子集条目的依据来源于3方面,(1)患者:横断面调查PRO-CTCAE中各症状在肺癌免疫治疗患者中的发生情况。(2)药物说明书:有肺癌适应症的ICIs说明书记录的不良反应。(3)专家论证:由具备专业知识与临床经验的临床医护专家结合前2方面的信息以及专业知识与临床经验,对肺癌免疫治疗子集症状的纳入与补充作出判断。将≥6位专家同意纳入的症状纳入子集。目前,肺癌免疫治疗上市药物越来越多,不良反应的观察也趋于完善;因此,本研究将药物说明书所记录的不良反应及其症状视为与免疫治疗相关的症状,为专家判断提供有效的参考依据。
3.2肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集的全面性与患者应答负担之间的平衡 本研究从PRO-CTCAE中共筛选出56个症状纳入子集,症状保留率达70%,比上述其他研究者构建的PRO-CTCAE子集保留的症状多。本研究又新增了13个症状,问卷包含的条目数多达116个,需要考虑患者填写问卷时的应答负担。应答负担与问卷的内容和长度有关,在尽可能包含相关症状和避免患者因问题过多而感到疲倦之间存在着微妙的平衡[14],不必为了减少患者的应答负担而追求条目更少的问卷,应以问卷内容为主要考量。本研究构建的肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集旨在全面覆盖irAE的症状表现。但化疗与免疫治疗的引起的症状以及肿瘤进展与免疫治疗导致的症状有时难以区分。在本次专家论证会上,专家认为可通过分层分析和症状的纵向变化轨迹而辨别。专家建议先将一些发生率较高但未能明确是否与免疫治疗相关的症状纳入子集,故而纳入的症状较多。然后根据后续的纵向研究结果得出的症状变化轨迹来辨别该症状是否与免疫治疗有关,从而将与免疫治疗关系不大的症状从子集中删除,以达到囊括相关症状又减少条目数量的目的。以“脱发”为例:专家认为,“脱发”往往是由免疫治疗所联合使用的化疗药而导致的,例如紫杉醇类药物,但不能排除免疫治疗与脱发的相关性。故专家建议先将“脱发”纳入子集,根据后续纵向调查的结果,判断脱发是否和免疫治疗有关,再决定是否将其删除。对于包含“发生频率”“严重程度”和“对日常活动的影响”中的2~3个问题的症状,根据患者的回答逻辑,当患者在第1个问题选择“没有”选项时,该症状的其他问题可作“跳过”处理。也就是说,当患者没有出现这一症状时,不必回答该症状的其余问题,以减少患者需要查看和回答的问题数目,从而减轻患者的应答负担。
3.3肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集的临床应用 irAE几乎可影响人体任何器官,其发生频率和严重程度各不相同,且随时间的推移而不断变化,其最佳管理主要依赖于早期识别、早期预防和及时治疗,以减少治疗中断,保持患者生活质量[15]。患者自我监测和自我报告其症状是实现早期识别的理想方式,这就需要一个特异性的患者自我报告工具。本研究构建的肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集可用于肺癌患者在免疫治疗间歇期的症状监测,由患者自我报告最近1周内出现的症状及其频率、严重程度或对日常生活的影响。使用该工具进行横断面调查可分析在特定时间点不同症状的发生情况,进一步构建症状网络或症状群,寻找可干预的症状靶点;纵向随访可记录肺癌免疫治疗患者的症状随时间变化的不同轨迹,以甄别不同时间点频发、严重的症状,有助于寻找可干预的时间点。肺癌免疫治疗PRO-CTCAE子集应由患者本人使用。使用方式以电子化的形式更为方便。通过问卷星填写问卷是比较简单的电子化方式,也可以将之整合到微信公众号、小程序或APP上,以图示化的方式呈现症状,便于患者更直观地进行选择。对于不会使用电子设备的患者,可使用纸质版问卷进行填写。
综上所述,本研究通过横断面调查PRO-CTCAE症状的发生率、查阅ICIs药物说明书和专家论证的方法,从PRO-CTCAE中筛选出56个症状、新增13个症状,组成肺癌免疫治疗子集,用于肺癌患者免疫治疗期间的症状监测。该子集有待在症状的纵向监测中进一步优化其症状的免疫治疗特异性,并检验其在临床实践中的可行性和应用价值。