豁痰清窍解郁汤联合抗抑郁药治疗脑卒中后抑郁的效果研究

李宁，吕以静

脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是一种包含多类精神和躯体症状的复杂的情感性障碍，脑卒中后1年其发病率近40%，可严重影响患者的预后［1-2］。PSD的常见病症包括情绪低落、社交欲望减退、食欲减退、沉默寡言、焦虑失眠、暴躁郁闷，甚至出现自杀倾向等［3］，中医称之为“郁证”，认为其为情志不畅、抑郁痰结所致的神明蒙蔽［4］。PSD目前有多种治疗方式，包括心理治疗、康复训练、中西药物治疗等，其中西药以抗抑郁药为主，中药则以行气除瘀、通窍解郁类汤剂为主。本研究探讨了豁痰清窍解郁汤联合抗抑郁药治疗PSD的效果，旨在寻找更优的PSD治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年12月至2020年12月青岛大学附属青岛市海慈医院收治的PSD患者80例，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组40例。观察组中男21例，女19例；年龄38～79岁，平均（60.6±5.9）岁；体质量45～60 kg，平均（51.4±5.1）kg；病程31～291 d，平均（144.2±9.2）d。对照组中男20例，女20例；年龄42～82岁，平均（60.9±5.3）岁；体质量42～57 kg，平均（52.8±4.1）kg；病程31～288 d，平均（143.9±8.2）d。两组性别 （χ2=0.050，P=0.823）、年龄（t=0.239，P=0.812）、体质量（t=1.353，P=0.180）、病程（t=0.154，P=0.878）比较，差异无统计学意义。纳入标准：（1）符合《中国脑出血诊治指南（2019）》［5］中脑卒中的诊断标准及《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》［6］中抑郁症的诊断标准。（2）符合《脑梗死和脑出血中西医结合诊断标准（试行）》［7］中脑卒中的中医诊断标准及《中医各科常见病诊疗指南》［8］中抑郁症的中医诊断标准，且辨证分型为痰瘀互结型，主要症状：情志抑郁，咽喉中异物感，胸闷，胁肋刺痛，舌质暗紫或瘀斑，舌苔薄，脉细涩。（3）生命体征稳定，沟通表达能力正常。（4）汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）［9］评分≥8分。排除标准：（1）因肿瘤、血液疾病等导致的脑卒中。（2）有精神病史、抑郁症史或家族性精神病史等。（3）合并心、肝、肾等脏器严重疾病者。（4）有利血平、避孕药等致抑郁药物使用史者。（5）妊娠期或哺乳期妇女。（6）对本研究所用药物过敏者。本研究经青岛大学附属青岛市海慈医院伦理委员会审核通过（伦理批号：2019-11号），所有患者及家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者行脑卒中后常规治疗，包括缓解脑水肿，促进脑部代谢，防治并发症或感染，控制血压、血糖等。对照组在常规治疗的基础上接受盐酸氟西汀分散片（生产厂家：山东力诺制药有限公司，国药准字H20123161）治疗，20 mg，早饭前服用。观察组在对照组的基础上加用豁痰清窍解郁汤治疗，具体药方：苍术、神曲、栀子、熟地黄各20 g，（炒）白术、白芍、香附、人参各15 g，山茱萸、川芎、石菖蒲、郁金、陈皮各10 g，半夏6 g，甘草3 g。清水煎煮，头煎用水500 ml，煎得药汁150 ml取出另盛，再加水300 ml，二煎得药汁150 ml，与头煎药汁混合共300 ml，分别于早、晚餐后服用。两组连续治疗2个月。

1.3 观察指标 （1）一般资料。包括性别、年龄、体质量、病程。（2）临床疗效。参照《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》［6］评估临床疗效。痊愈：HAMD评分减分率〔HAMD评分减分率（%）=（治疗前HAMD评分-治疗后HAMD评分）/治疗前HAMD评分×100%〕≥75%，患者主要症状（思维迟钝、情绪低沉、少言少动）消失，积极配合康复治疗；显效：50%≤HAMD评分减分率＜75%，患者主要症状基本消失，基本能配合康复治疗；有效：25%≤HAMD评分减分率＜50%，患者主要症状有一定减轻，尚不能主动配合康复治疗；无效：HAMD评分减分率＜25%，患者主要症状未减轻。（3）中医证候评分。分别于治疗前和治疗后参照《中医各科常见病诊疗指南》［8］评估患者中医证候评分，评估内容包括情志抑郁、咽喉异物感、胸闷、胁肋刺痛、舌质暗紫或瘀斑、脉细涩，各项证候采用6级评分法（0～5分），总分越高表示症候越严重。（4）美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、简易智力状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分。分别于治疗前和治疗后使用NIHSS［10］评估患者神经功能缺损情况，总分42分，分数越高提示神经功能缺损越严重。分别于治疗前和治疗后使用MMSE［11］评估患者认知功能，该量表包括即刻记忆、延时记忆、语言能力、注意力、计算力、定向力6项内容，各项采用6级评分法（0～5分），总分30分，分数越高提示认知功能越好。（5）IL-1、IL-2、5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）。分别于治疗前和治疗后抽取患者清晨空腹静脉血5 ml，置于枸橼酸钠抗凝真空采血管中，3 000 r/min离心20 min（离心半径15 cm），取血清并存储于-70 ℃条件下24～28 h，采用酶联免疫吸附试验检测IL-1、IL-2、5-HT。所用仪器为意大利AZXM11-Alisei全自动酶标免疫分析仪，试剂由上海科华-东菱诊断用品有限公司提供。（6）不良反应发生情况。比较两组治疗期间不良反应发生情况，包括恶心、头痛、头晕、口干、疲怠等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采取配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=4.690，P=0.030），见表1。

表1 两组临床疗效〔n（%）〕Table 1 Clinical efficacy of the two groups

2.2 中医证候评分 两组治疗前情志抑郁、咽喉异物感、胸闷、胁肋刺痛、舌质暗紫或瘀斑、脉细涩评分和中医证候总分及治疗后胸闷、胁肋刺痛评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后情志抑郁、咽喉异物感、胸闷、胁肋刺痛、舌质暗紫或瘀斑、脉细涩评分和中医证候总分分别低于本组治疗前，且观察组治疗后情志抑郁、咽喉异物感、舌质暗紫或瘀斑、脉细涩评分和中医证候总分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后中医证候评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后中医证候评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别例数情志抑郁评分咽喉异物感评分胸闷评分治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组403.16±0.192.39±0.10a2.53±0.091.23±0.08a2.99±0.280.96±0.07a观察组403.17±0.221.84±0.07a2.51±0.110.81±0.04a2.97±0.310.94±0.05a t值0.21828.4970.89029.6980.8481.470 P值0.828＜0.0010.376＜0.0010.3490.146组别胁肋刺痛评分舌质暗紫或瘀斑评分脉细涩评分中医证候总分治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组3.52±0.281.12±0.13a2.09±0.090.93±0.04a2.38±0.111.21±0.08a16.66±1.277.84±0.49a观察组3.51±0.271.14±0.08a2.11±0.140.47±0.02a2.40±0.180.76±0.04a16.67±1.335.96±0.37a t值0.1970.8290.93265.0540.86731.8200.03419.365 P值0.9410.4100.201＜0.0010.354＜0.0010.972＜0.001

2.3 NIHSS评分、MMSE评分 两组治疗前NIHSS评分、MMSE评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后NIHSS评分分别低于本组治疗前、MMSE评分分别高于本组治疗前，且观察组治疗后NIHSS评分低于对照组、MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后NIHSS评分、MMSE评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS scores and MMSE scores between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后NIHSS评分、MMSE评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS scores and MMSE scores between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表，MMSE=简易智力状态检查量表

组别例数NIHSS评分MMSE评分治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4033.0±2.8 20.1±1.4a 18.4±1.4 22.5±1.8a观察组4032.8±2.4 16.7±1.3a 18.3±1.6 26.1±1.8a t值0.36010.8900.0899.118 P值0.720＜0.0010.930＜0.001

2.4 IL-1、IL-2、5-HT 两组治疗前IL-1、IL-2、5-HT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后IL-1、IL-2分别低于本组治疗前，5-HT分别高于本组治疗前，且观察组治疗后IL-1、IL-2低于对照组，5-HT高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后IL-1、IL-2、5-HT比较（±s）Table 4 Comparison of IL-1, IL-2 and 5-HT between the two groups before and after the treatment

表4 两组治疗前后IL-1、IL-2、5-HT比较（±s）Table 4 Comparison of IL-1, IL-2 and 5-HT between the two groups before and after the treatment

注：a表示与治疗前比较，P＜0.05；5-HT=5-羟色胺

组别例数IL-1（ng/L）IL-2（ng/L）5-HT（μg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组40 37.7±2.5 33.0±2.5a 26.5±1.7 21.9±1.4a 22.4±1.7 25.4±2.1a观察组40 37.7±2.9 28.6±2.2a 26.5±1.9 18.2±2.0a 22.4±1.7 28.4±2.2a t值0.34715.9000.0259.5940.0276.526 P值0.820＜0.0010.980＜0.0010.894＜0.001

2.5 不良反应发生情况 观察组发生头痛7例，疲怠6例，恶心3例，口干3例，头晕1例，不良反应发生率为50.0%（20/40）。对照组发生头痛6例，口干4例，疲怠4例，恶心2例，头晕2例，不良反应发生率为45.0%（18/40）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.201，P=0.654）。

3 讨论

随着我国人口老龄化进程加重，老年人群心脑血管疾病的发病率不断提高，脑卒中及PSD患者例数也明显增加［12］。既往采用西药抗抑郁药治疗PSD虽有一定效果，但部分药物存在不良反应或价格昂贵、起效缓慢，对患者用药依从性造成一定影响，不利于疾病预后［13］。近年具有辨证治疗整体理论的中医在PSD的治疗中逐渐显露出一定优势。本研究所用豁痰清窍解郁汤为通窍活血汤合涤痰汤随证加减，其中通窍活血汤源自《医林改错》，涤痰汤源自南宋《济生方》，钱淑霞等［14］采用豁痰清窍解郁汤治疗PSD并取得良好疗效。

在中医辨证理论中，PSD属于“中风”与“郁证”之合病，其病位主要在脑，但发病与五脏六腑之血流行有着密切联系。PSD的主要病机为：中风者内伤有损、肝阴肾虚、内风侵上、气血倒逆郁滞，以致阴阳失和、脑络阻痹，从而出现情志失调［15］，典籍中多有相关论证，如《灵枢·本神》称“忧愁……气闭塞而不行”，《医通·卷三·诸气门上·郁》称“郁证……志虑不伸，而气先受病”；至病症治疗，则应以平肝通窍、行气除瘀为主［16］。豁痰清窍解郁汤是针对PSD拟定的疏肝平气、化痰解郁、通窍活血之药方，其中苍术、神曲、栀子、香附、川芎等药材与越鞠丸的组成接近，苍术具有燥湿运脾之功效，可解湿郁；香附可疏肝解郁，能治气郁；川芎能活血化瘀，能治血郁，并能助香附行气解郁；神曲可消食导滞，可治食郁；栀子具有清热泻火之功效，可治火郁［17］。

本研究结果显示，观察组临床疗效优于对照组，两组治疗后情志抑郁、咽喉异物感、胸闷、胁肋刺痛、舌质暗紫或瘀斑、脉细涩评分和中医证候总分分别低于本组治疗前，且观察组治疗后情志抑郁、咽喉异物感、舌质暗紫或瘀斑、脉细涩评分和中医证候总分低于对照组。上述证候为中医评估中风、郁证的主要标准，当患者肝气有损、脾肾虚弱时，便会导致气血不畅、痰郁阻塞而脑络不通，进而导致情志抑郁、咽喉异物感等症状［18］。而豁痰清窍解郁汤中的白芍、山茱萸、熟地黄可蕴水养木，补肝肾之阴，平患者之抑郁；白芍敛阴蓄血，调和肝阳，柔肝顺脾；山茱萸补养肝肾兼有封藏之效，可以平熄内风，顺心气、平心悸［19］；熟地黄可滋阴补血，养精以添髓；香附可调肝舒郁，以顺中气；陈皮、白术可健脾通气，祛湿化痰；人参可健脾补肺，补心益气，安神养脑［20］。

本研究结果显示，两组治疗后NIHSS评分分别低于本组治疗前、MMSE评分分别高于本组治疗前，且观察组治疗后NIHSS评分低于对照组、MMSE评分高于对照组。分析原因可能为豁痰清窍解郁汤可养血顺气，促进患者体内气血流通，减少淤塞阻滞之症，从而促进患者脑部组织血流通畅，提高组织自我修复能力。IL-1、IL-2作为炎性细胞因子，在抑郁患者体内其水平明显升高［21］；5-HT则为介导感觉传递的神经递质，抑郁可导致其水平降低［22］。本研究结果显示，两组治疗后IL-1、IL-2分别低于本组治疗前，5-HT分别高于本组治疗前，且观察组治疗后IL-1、IL-2低于对照组，5-HT高于对照组。分析原因亦与豁痰清窍解郁汤补肝健脾、行血化瘀、养脑安神之效密不可分。本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示豁痰清窍解郁汤治疗PSD安全性较高。

综上所述，豁痰清窍解郁汤联合抗抑郁药能提高PSD患者临床疗效，可改善患者中医证候、神经功能及认知功能，且具有一定安全性，值得在PSD患者的临床治疗中推广。但本研究尚存在一定局限性：样本量小、存在选择偏倚、未能观察患者的远期治疗效果。未来需要大样本量、长随访时间、多中心研究进一步观察豁痰清窍解郁汤联合抗抑郁药治疗PSD的远期疗效，以为此类患者的治疗提供更加详细、可靠的依据。

作者贡献：李宁进行文章的构思与设计、资料收集/整理、负责文章的质量控制及审校；李宁、吕以静进行研究的实施与可行性分析；吕以静撰写、修订论文，进行统计学处理，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。