动脉血乳酸浓度与重症监护室中急性心力衰竭病人住院期间全因死亡风险的关系

张扬，宋小路，袁丁，燕宪亮

作者单位：1徐州医科大学附属医院急诊医学科，江苏 徐州221004；2睢宁县人民医院急诊科，江苏 徐州221200

心力衰竭是一种复杂的疾病，主要由心肌病、心脏负荷异常和心律失常引起，根据发病严重程度和症状体征的病程，可分为慢性心力衰竭和急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）［1］。AHF是临床上常见的危重症，具有发病快和进展迅速的特点，主要表现为心源性休克和急性肺水肿［2］。因此，进行快速、准确的评估和治疗可能会改善病人的预后［3］。AHF影响全世界数百万病人，每年住院超过100万人［4］。目前，随着AHF病人死亡率的逐年升高，人们开始更加关注AHF早期死亡的预测［5］。目前，N末端B型利钠肽原（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是临床评估心力衰竭病人预后常用的指标，但是其灵敏度和特异度并不理想［6］。因此，识别具有高度灵敏度和特异度的生物标志物对评估AHF病人的预后至关重要。

酸碱平衡紊乱常见于心力衰竭病人［7］。乳酸由无氧代谢产生，可能反映在AHF等情况下组织灌注不足［8］。先前研究表明乳酸浓度可作为急性心肌梗死和心源性休克的重要的预后标志物［9-10］。目前，动脉血乳酸浓度对AHF病人院内全因性死亡率的预测价值尚未得到很好的研究，尤其是在重症监护病房内。在重症监护医学领域， 重症监护数据库Ⅳ（MIMIC-Ⅳ）是美国综合性单中心数据库，包含2008―2019年所有ICU病人的人口统计和临床数据［11］。在本研究中，我们搜索并分析了MIMIC-Ⅳ数据库中所有AHF病人的临床数据，以确定乳酸浓度是否与重症AHF病人的院内全因死亡率相关。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我们回顾性检索MIMIC-Ⅳ数据库中2008―2019年的AHF病人10 919例。排除标准：（1）重复入院或ICU；（2）年龄小于18岁或者孕妇；（3）严重缺失数据或者入院时未检测乳酸。最终纳入7 558例AHF病人，年龄（68.52±13.56）岁，其中女性3 358例（44.4%），男性4 200例（55.6%）。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 一般资料 记录病人的基线资料，包括年龄、性别、种族、身体质量指数（body mass index， BMI）、身高、体质量、收缩压、舒张压、乳酸、阴离子间隙、碳酸氢盐、血尿素氮、钙、氯、肌酐、葡萄糖、钠、钾、红细胞压积、血红蛋白、血小板、红细胞、C-反应蛋白、住院时长、白蛋白、白细胞、NT-proBNP、用药史（强心药、硝酸酯类药物、利尿剂、降糖药物以及抗感染药物），是否行血液透析，以及简化急性生理学评分Ⅱ（statistical analysis of protein sequences Ⅱ，SAPS Ⅱ），序贯性器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）和各种合并症（心房颤动、肝硬化、急性心肌梗死、慢性肾脏病、恶性肿瘤、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、心室颤动、高血压、糖尿病和败血症）。利用住院期间的平均动脉血乳酸浓度，其他血液检查结果均为病人在ICU初检结果。当病人在ICU多次住院时，使用首次入院时的临床数据。

1.3 终点事件和分组 主要终点被定义为AHF病人住院期间所有原因造成的死亡，即院内全因死亡率。根据AHF病人住院期间是否发生死亡分为存活组（6792例）和死亡组（766例）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0和R 4.1.1软件进行数据分析。符合正态分布的连续性变量用表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的连续性变量采用中位数（第25、第75百分位数），即M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon检验。分类变量用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic回归模型探索动脉血乳酸水平增加与院内全因性死亡率之间的关系。此外，采用限制性三次样条评估动脉血乳酸与院内全因死亡率之间的关系。最后，进行亚组分析，分析乳酸浓度与其他合并症之间是否存在相互作用。本研究中的自变量（动脉血乳酸浓度）和因变量（院内全因性死亡）无缺失值。但需要调整的协变量中部分变量具有缺失值，但缺失值比例均小于10%。因此，我们采用R语言中的mice包进行多重插补。多重插补方法选择：预测均值匹配多重填补法（PMM），插补次数为20次。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 与存活组相比，死亡组病人的年龄较大，也更容易合并心房颤动、急性心肌梗死、慢性肾脏病、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、糖尿病和败血症等并发症。此外，死亡组病人的收缩压、碳酸氢盐、血钙、血细胞比容、红细胞、血红蛋白、血小板和白蛋白水平较低，而血清阴离子间隙、血糖、C-反应蛋白、血尿素氮、肌酐、白细胞、NT-proBNP、SAPS评分Ⅱ和SOFA 评分均较高，且住院时长更长，更容易使用强心药、血管活性药物和抗感染药物（均P＜0.05）。见表1。

2.2 限制性立方图分析 结果发现，动脉血乳酸浓度与重症AHF病人院内全因死亡率呈正相关线性关系（Pnonlinear=0.913 1）。 随着乳酸浓度的升高，重症AHF病人的院内死亡率逐渐增加（P＜0.001）（图1）。

图1 动脉血乳酸浓度和院内全因性死亡率之间关系的限制性立方体条图

2.3 logistic回归分析 根据动脉血乳酸浓度，按照四分位距平均分为四组：Q1（0.30～1.10 mmol/L）组，Q2（1.11～1.60 mmol/L）组，Q3（1.61～2.30 mmol/L）组和Q4（2.31～4.30 mmol/L）组。模型Ⅰ未进行变量调整。模型Ⅱ根据年龄、性别和种族进行调整。模型Ⅲ根据年龄、性别、种族、BMI、身高、体质量、收缩压、舒张压、心房颤动、肝硬化、急性心肌梗死、慢性肾脏病、恶性肿瘤、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、心室颤动、高血压、糖尿病、败血症、血液透析、阴离子间隙、碳酸氢盐、血尿素氮、血钙、血氯、肌酐、血糖、血钠、血钾、红细胞比容、血红蛋白、血小板、红细胞、C-反应蛋白、住院时长、白蛋白、血乳酸、白细胞、NT-proBNP、强心药、硝酸酯类药物、利尿剂、降糖药物、抗感染药物、SAPS评分Ⅱ和SOFA评分进行调整。通过单因素logistic回归分析模型发现， 乳酸是院内全因死亡率的预测指标［OR=1.43，95%CI：（1.34，1.54），P＜0.001，模型Ⅰ］。在控制了年龄、性别和种族变量后，动脉血乳酸浓度是导致院内全因性死亡风险的独立危险因素［OR= 1.63，95%CI：（1.26，2.11），模型Ⅱ］。最后，在模型Ⅲ中，我们调整了表1中除乳酸以外的所有变量，乳酸浓度仍然是AHF 病人院内全因死亡率的独立预测因素［OR=1.42，95%CI：（1.30，1.56）］。在完全校正的模型Ⅲ中，与最低四分位数乳酸浓度组（Q1组）相比，乳酸各四分位数组的院内全因性死亡率的OR和95%CI分别为1.42（1.05，1.93），1.44（1.07，1.94），2.26（1.66，3.08）。

2.4 亚组分析 在亚组分析中，我们纳入慢性阻塞性肺病、糖尿病、高血压、呼吸衰竭、败血症、心室颤动、心房颤动和急性心肌梗死等并发症。结果发现，除了呼吸衰竭外，其余未观察到其他明显的相互作用（P交互为0.129～0.856）。因此，乳酸浓度和院内全因性死亡率与呼吸衰竭并发症存在相互作用关系，与其他危险性因素不存在明显的相互作用关系。见表2。

3 讨论

AHF是一组以心脏结构或（和）功能异常，导致射血分数急剧下降、组织器官灌注不足、急性肺淤血为特征的临床综合征，死亡率和再住院率均高于慢性心力衰竭［12］。循环中的动脉血乳酸浓度是反应组织、新陈代谢和身体细胞灌注氧可用性的一个重要指标［13］。当身体处于缺氧状态时，体内乳酸浓度会上升。因此，乳酸浓度可用于临床评价组织器官微循环功能［14］。限制性立方图结果显示，动脉血乳酸浓度与AHF病人院内全因性死亡率呈显著线性正相关。我们的研究结果与既往研究一致，提示动脉血乳酸浓度在判断心力衰竭预后中起重要作用［15］。但是，本研究在既往研究的基础上，进一步根据疾病类型进行了亚组分析，考虑到其他合并症可能的干扰。

AHF病人由于低组织灌注和/或低氧血症等因素，无法为组织器官提供适当的氧和灌注，导致乳酸浓度升高和酸碱紊乱［16］。Narang发现急性失代偿性心力衰竭病人的心脏指数随着乳酸浓度的升高而降低［17］。Li和他的团队发现，随着乳酸浓度的上升，心力衰竭病人的住院死亡率成比例地增加［18］。Kawase和他的同事发现，在没有急性冠状动脉综合征的急性心力衰竭病人中，血乳酸浓度与住院死亡率相关，血清乳酸浓度可能有助于预测急性失代偿性心力衰竭病人的早期死亡风险［10］。此外，当急性失代偿性心衰病人的乳酸浓度超过3.2 mmol/L时，院内死亡率增加［8，19］。同时，本研究得出，当乳酸浓度超过1.6 mmol/L时，AHF病人院内全因性死亡的风险显著增加。一旦大量血乳酸及其代谢物在体内储存，病人将逐渐发展为严重的代谢性酸中毒，最终导致pH下降、高钾血症、心室纤颤阈值降低，进一步增加心源性猝死的发生率。因此，我们推测血乳酸是评估AHF严重程度和预后的一个非常有用的临床参数。

亚组分析结果显示，无论慢性阻塞性肺病、糖尿病、高血压、败血症、心室颤动、心房颤动、急性心肌梗死、慢性肾衰竭等并发症存在与否，随着动脉血乳酸浓度的增加，AHF病人院内全因性死亡风险也随之增加。然而，乳酸浓度和院内全因性死亡率与呼吸衰竭并发症存在相互作用关系。Q1组的乳酸浓度与非呼吸衰竭的AHF病人的院内全因死亡率没有显著相关性，而与发生呼吸衰竭的AHF病人的死亡率有显著相关性。这提示是否存在呼吸衰竭并发症，乳酸浓度对于AHF病人的院内全因性死亡的发生影响不一样。先前的研究表明，乳酸浓度与呼吸衰竭病人的预后相关［20］。这表明，乳酸浓度对呼吸衰竭的预后比AHF更敏感，但在排除呼吸衰竭后，Q4水平的动脉乳酸仍与AHF的全因死亡显著相关。因此，我们认为较高的乳酸浓度与AHF病人院内全因死亡风险的增加有关。

总之，值得注意的是，在AHF病人中，动态动脉血乳酸浓度可以帮助确定疾病的严重程度和预后。此外，这项研究还有一些局限性。首先，这是一项回顾性研究，这在受试者的选择上造成了偏差。第二，样本量不够大，尤其是死亡组。亚组分析后，每个亚组的样本量不同，对于一些伴随疾病的分析，样本量太小，可能产生潜在的偏差，即使我们对某些因素进行了调整，我们的结果也可能受到其他未知变量的影响。第三个问题是我们的结果只是来自于一个单中心的Mimic-Ⅳ数据库，结果需要外部确认来验证。