侵袭性系统性肥大细胞增生症伴KIT D816V突变1例并文献复习

吴春燕,武智敏,周春晓,吴少玲,顾华丽

(青岛大学,山东 青岛 266071 1 医学部; 2 附属医院血液内科; 3 附属医院急诊科)

肥大细胞增生症是一组以异常肥大细胞的克隆性增生以及异常肥大细胞在皮肤和(或)不同的皮肤外器官中积累而引起的异质性疾病,而系统性肥大细胞增生症(SM)是其中的一大类疾病。2017年修订的世界卫生组织(WHO)分类将肥大细胞增生症列为一个独立的疾病类型,SM又可划分出5种亚型,即惰性系统性肥大细胞增生症(ISM)、冒烟型系统性肥大细胞增生症(SSM)、侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)、伴发其他克隆性血液病的系统性肥大细胞增生症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)[1]。SM病人极为罕见,目前国内报道仍以个案为主。本文对我院收治1例KITD816V突变阳性的ASM 病例进行分析,并复习相关文献,总结其病因、临床特点、诊治经过及治疗经验。

1 病例报告

病人,男,77岁。于2022年3月29日因乏力1月就诊于青岛大学附属医院血液内科门诊。病人1月前间断出现四肢乏力,无胸闷气促,无咳嗽、咳痰,无呼吸困难,无恶心呕吐,无胸闷、心悸,无腹痛、腹泻,无尿频、尿急、尿痛等不适。否认食物药物等过敏史。查体:神志清楚,精神状态良好;贫血貌,睑膜苍白,巩膜无黄染;心肺听诊无异常,腹软、无压痛及反跳痛,肝缘肋下未扪及,脾缘肋下未扪及,双肾区无叩击痛,双下肢轻度凹陷性水肿。实验室检查示:白细胞计数5.78×109/L,红细胞计数2.81×1012/L,血红蛋白86 g/L,血小板203×109/L,红细胞沉降率42 mm/1 h;血钙水平2.20 mmol/L;血免疫球蛋白λ轻链2.24 g/L,κ轻链/λ轻链1.16;尿免疫球蛋白κ轻链34.00 mg/L,免疫球蛋白L轻链10.60 mg/L。脊柱、骨盆、头颅DR正侧位检查示:脊柱、骨盆、头颅板障密度增高。骨髓涂片检查示:增生不良骨髓象,粒红两系增生欠佳,巨核细胞数量可,血小板易见。骨髓活检病理示:骨髓细胞容积80%,间质纤维增生明显,内见可识别粒红系细胞,比例大致正常,均偏成熟;巨核细胞可见,呈分叶核;骨小梁间见一类细胞呈片状增生,比例升高,核呈卵圆形,胞浆透亮或有颗粒感,HE染色不易确切分类(图1)。特殊染色:网状纤维(MF 3级),普鲁士蓝(-),Masson染色胶原化分级2级。骨髓内片状增生细胞免疫组化示:CD117(+),CD25(+),CD2(+),CD68(部分+),髓过氧化物酶粒细胞(-),Lysozyme粒细胞(-),特殊染色甲苯胺蓝(+)。结合形态学及免疫组化结果,提示骨髓内片状增生细胞为肿瘤性肥大细胞,倾向SM。骨髓流式细胞学检查:成熟淋巴细胞0.303 6,髓系原始细胞0.000 4,幼稚及成熟粒细胞0.556 6,成熟单核细胞0.039 4,幼稚红细胞0.026 2,B祖细胞0.002 1,嗜酸细胞0.004 9,肥大细胞占有核细胞比例为3.26%。脱氧核糖核酸测序C-KIT(EXON17)突变检测示:KITD816V阳性,融合基因初筛复查ETV6-PDGFRA阴性;细胞分子遗传检查染色体未见异常。

①HE染色,放大100倍;②HE染色,放大400倍。

根据2017修订版WHO SM诊断标准确诊ASM。予甲磺酸伊马替尼片400 mg每天1次口服治疗。伊马替尼是美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗ASM中KITD816V未突变或突变状态未知的成人病人的药物[2-3]。本文病人基因检测提示KITD816V阳性,由于KITD816V阳性病人常对伊马替尼耐药[4],遂改为阿伐替尼40 mg每天1次口服治疗。病人口服阿伐替尼治疗1个月后,精神、饮食、睡眠较前好转,未表现出明显的药物不良反应。因病人个人原因未再使用阿伐替尼,后未再规范随访。

2 讨 论

SM是一种非常罕见的克隆性血液系统肿瘤,目前SM的发病率尚不确切,但肥大细胞增生症的患病率估计为1/10 000[5],成人病人常表现为SM[6],儿童则主要表现为皮肤肥大细胞增生症[7-9]。ASM、SM-AHN、MCL被称为晚期SM(AdvSM)[10]。SM的预后及治疗与疾病的分型密切相关[11-14],其中ASM的预后较差,诊断过程耗费时间长,病情进展快,误诊率高,因此快速诊断和及时治疗尤为重要。目前研究认为,SM发病与KIT基因密切相关,几乎所有情况下都是由激活的KITD816V突变驱动的,该突变导致肿瘤肥大细胞的生长和积累[15-16],超过80%的SM病人可检测到KITD816的突变[10,17],在AdvSM的KITD816V突变更高达95%[18]。对于疑似SM的病人,KIT骨髓检测突变分析是诊断金标准,在骨髓抽吸不理想时可用外周血替代。

2017修订版WHO SM诊断标准包括1个主要诊断标准和4个次要诊断标准。1个主要诊断标准:骨髓和(或)其他皮外器官切片中检测到肥大细胞多灶致密浸润(≥15个肥大细胞聚集);4个次要诊断标准:①在骨髓或其他皮外器官的活检切片中,浸润的肥大细胞>25%为纺锤形或非典型形态,或骨髓穿刺涂片中>25%的肥大细胞为未成熟或非典型;②在骨髓、血液或其他皮外器官中检测到KITD816V突变;③骨髓、血液或其他皮外器官中的肥大细胞除了表达正常的肥大细胞标志物外,还表达CD25,伴或不伴CD2表达;④血清总类胰蛋白酶持续增高>20 μg/L(在伴相关髓系肿瘤的情况下则该参数无效)。存在主要标准和≥1个次要标准,或存在≥3个次要标准时,即可诊断为SM。本例病人骨髓病理、免疫组化、流式细胞学检查显示,骨髓中有多灶性的肿瘤性肥大细胞浸润>15个肥大细胞聚集,符合SM的主要诊断标准;骨髓检测到KITD816V突变,免疫组化检测CD117(+)、CD25(+)、CD2(+)、CD68部分(+),符合SM的两项次要诊断标准,故SM诊断成立。ASM的诊断需要在符合SM的诊断标准基础上,有1项或者多项C类症状。C类症状包括:①肿瘤性肥大细胞浸润引起的骨髓功能障碍,表现为≥1种血细胞减少;中性粒细胞绝对数<1.0×109/L,血红蛋白<100 g/L,和(或)血小板计数<100×109/L;②可触及肝大伴肝功能损害、腹水和(或)门静脉高压;③骨受累,伴有较大溶骨性病变(≥2 cm),伴或无病理性骨折(骨质疏松引起的病理性骨折除外);④可触及脾大伴脾功能亢进;⑤由于胃肠道肥大细胞浸润导致吸收不良和体质量减轻。该例病人存在的C类症状包括骨髓功能受损,表现为≥1种血细胞减少,血红蛋白86 g/L,故ASM诊断成立。

SM病人临床常表现为反复出现的皮肤过敏反应、消化道溃疡、慢性腹泻、骨质疏松等。本文病人体型偏瘦,食欲一般,无皮肤过敏史。SM病人临床常有皮肤过敏反应的表现,如面色潮红、荨麻疹、皮肤瘙痒或疼痛等,主要是因为肥大细胞介质组胺、类胰蛋白酶、白三烯、前列腺素、细胞因子等释放到外周组织导致[19],但ASM病人皮损表现较少见。ASM属于AdvSM,目前除了异基因造血干细胞移植,暂无治愈方法[20-21]。与ISM相比,ASM的侵袭性更高,预后更差[16,22],AdvSM病人的总生存期(OS)从几个月到几年不等,中位OS≤3.5年[22]。一项对342例成人SM的生存率研究和预后因素研究显示,ISM病人的中位OS为198个月,ASM病人的中位OS为41个月,SM-AHN病人的中位OS为24个月,MCL病人的中位OS 2个月[14]。因此,应对AdvSM尽早进行治疗。若基因检测提示KITD816V阳性,建议治疗首选阿伐替尼;若KITD816V阴性,可口服伊马替尼治疗。

虽然AdvSM病人的预后较差,但近年来KITD816V基因突变的鉴定和新的靶向治疗药物的出现,显著提高了AdvSM的整体预后。在两项阿伐替尼治疗AdvSM病人的研究中,EXPLORER 1期研究显示所有的AdvSM病人的中位OS 46.9个月[23];PATHFINDER 2期研究显示,32例可评估的AdvSM病人总缓解率(ORR)为75%[18]。以上两项研究显示,阿伐替尼的应用极大改善了AdvSM病人的生存时间。并且阿伐替尼药物不良反应较小,仅仅表现为轻微疲劳、头痛、皮疹、带状疱疹、贫血、血小板减少等。2021年6月,FDA已批准阿伐替尼用于治疗AdvSM。因此,AdvSM病人建议首选阿伐替尼。

ASM是临床上较为罕见的疾病,国内报道较少,国外报道SM较多,甚至不乏较大的临床试验,而在我国却罕见报道,这可能和SM的病情较轻、临床症状多样,从而被漏诊误诊有关。因此,对于反复出现皮肤过敏反应、消化道溃疡、慢性腹泻、骨质疏松等病人,应高度怀疑SM可能。应重视提高SM的诊疗规范,重视病史采集、体格检查,强调分子检测及免疫表型对SM的诊断意义,争取早确诊、早治疗、减少漏诊误诊[24]。