“通络散”联合甲钴胺片治疗化疗后周围神经损伤55 例临床研究

丁丽佳 孙文博 张丽曼 刘 娜 刘 爱 孟双双 孙 谦

（1.衡水市中医医院，河北衡水 053000；2.衡水市第三人民医院，河北衡水 053099）

化疗是治疗癌症的重要方式之一，但化疗药物的细胞毒性较强，会引起一系列毒副反应，从而影响患者治疗依从性及预后恢复[1]。周围神经损伤是化疗常见的毒副反应，有报道指出，50%的化疗患者会出现不同程度的肢体麻木、疼痛等周围神经损伤症状，且部分患者会出现不可逆性神经损伤，导致感觉及功能丧失，严重影响生活质量[2-3]，此时需要降低药物剂量或停止用药，但这又会影响治疗进程。如何避免或减轻化疗引起的周围神经损伤从而使患者能规范完成化疗一直是临床研究的重点课题。甲钴胺是一线神经系统保护剂，可输送轴索结构蛋白，形成髓鞘，促使轴索修复与再生，改善神经损伤，但是甲钴胺单药治疗化疗后周围神经损伤总体临床疗效欠佳[4]。中医学认为化疗药物会耗阳气、损正气，从而导致血虚不荣、气滞寒凝，无法濡养筋骨末梢，可见四肢麻木、自觉疼痛，故以通络、活血、化瘀为主要治疗原则[5]。“通络散”为衡水市中医医院肿瘤二科的自拟方，由当归四逆汤合乌头汤化裁而来，有活血通络、散寒止痛、消肿散结之效，主治手足厥寒、寒凝血瘀之痹证。本研究观察了在口服甲钴胺片基础上加用中药汤剂通络散对化疗后周围神经损伤患者疼痛程度评分、周围神经损伤的病情程度评分、神经传导速度、炎症细胞因子水平等指标的影响，并与单用甲钴胺片口服治疗的对照组进行比较，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020年10月至2022年10月衡水市中医医院肿瘤科收治的化疗后周围神经损伤患者110例，采用随机数字表法随机分为治疗组与对照组，每组55例。2组患者性别、年龄、身体质量指数等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 治疗组与对照组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《神经病学（第12卷）：神经系统中毒及代谢性疾病》[6]174中化疗后周围神经损伤诊断标准：患者四肢肢端出现刺痛、感觉异常、麻木，腱反射及神经传导速度减慢，停止化疗用药后症状减轻或恢复，或可长期存在。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医内科常见病诊疗指南：中医病证部分》[7]拟定气虚血瘀型痹证的诊断标准。主症：体倦乏力，痛有定处，精神疲惫，脉络瘀血，皮下瘀斑。次症：头晕目眩，皮肤干涩，纳少，气短，唇甲青紫。舌脉：舌质紫暗或有瘀点、瘀斑，苔薄白，脉弦涩。符合主症1项及以上、次症2项及以上，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准 符合化疗后周围神经损伤西医诊断标准及气虚血瘀型痹证中医诊断标准；已完成6个周期化疗（21 d为1个周期），出现周围神经病变超过14 d，且于本研究期间不再进行化疗；细胞学、病理学检查结果显示为恶性肿瘤；年龄18～80岁；卡氏评分（KPS）≥60分；预计生存期≥3个月；患者及家属知情并自愿参与本研究，签订知情同意书。1.4 排除标准 由糖尿病、骨关节疾病、中毒、感染或放疗等其他原因引起的周围神经病变者；合并原发性神经系统疾病者；心、肝、肾等重要器官功能障碍者；存在代谢类、血液类疾病者。

2 治疗方法

2.1 对照组 采取常规西药治疗，予甲钴胺片（杭州康恩贝制药有限公司，批准文号：H20060921，规格：0.5 mg/片）口服，1片/次，3次/d。

2.2 治疗组 在对照组治疗的基础上加用中药汤剂通络散口服。药物组成：透骨草15 g，制川乌1.5 g，老鹳草15 g，淫羊藿15 g，细辛2 g，生甘草2 g。中药饮片由衡水市中医医院中药房统一提供并煎制，每日1剂，水煎300 mL，分早晚温服。

2组均以治疗30 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 疼痛程度评分 治疗前后采用全球疼痛量表（global pain scale，GPS）[8]评估2组患者疼痛程度，该量表涉及临床表现、情绪感受、日常行为、疼痛4个维度，共20个项目，每个项目均采用0～10分评分法，0分表示症状最轻，10分表示症状最严重，每个维度最高总分为50分。

3.1.2 病情程度评分 治疗前后参照美国国家癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）v3.0[9]对2组患者周围神经损伤的病情程度进行分级并评分，分级标准包括感觉神经障碍分级和运动神经障碍分级。感觉神经障碍分级及评分：0级，四肢肢端无麻木、刺痛，计0分；1级，四肢肢端轻度麻木、刺痛，日常活动不受影响，计1分；2级，四肢肢端中度麻木、刺痛，日常活动轻微受影响，但仍能开展日常活动，计2分；3级，四肢肢端中重度麻木、刺痛，影响日常活动，计3分；4级，四肢肢端严重麻木、刺痛，无法进行大部分日常活动，计4分。运动神经障碍分级及评分：0级，四肢未出现无力感，计0分；1级，四肢出现轻度无力感，正常生活不受影响，计1分；2级，四肢出现中度无力感，正常生活轻微受影响，仍能正常活动，计2分；3级，四肢出现中重度无力感，影响正常生活，计3分；4级，四肢出现重度无力感，大部分日常活动受限，计4分。

3.1.3 神经传导速度 治疗前后采用肌电图诱发电位仪（迈康科技有限公司，M8000C）测定2组患者正中神经、尺神经、腓总神经、桡神经的运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）。

3.1.4 炎症细胞因子水平 治疗前后采集2组患者晨起空腹静脉血4 mL，常规离心取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清核因子κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6水平，试剂盒均购自上海江莱生物科技有限公司。

3.1.5 不良反应 观察2组患者治疗期间是否出现皮肤瘙痒、头痛、腹泻、恶心呕吐等与本研究治疗药物相关的不良反应。

3.2 临床疗效判定标准 参考《神经病学（第12卷）：神经系统中毒及代谢性疾病》[6]175以肌电图检查结果为依据制定疗效判定标准。治愈：肌电图检查显示神经电位无异常，感觉神经传导速度（SNCV）、运动神经传导速度（MNCV）改善程度≥95%；显效：肌电图检查无或存在少许失神经电位，可见再生电位，MNCV、SNCV改善程度≥70%、＜95%；有效：肌电图检查存在失神经电位与再生电位，MNCV、SNCV仍减慢，改善程度≥30%、＜70%；无效：未达到以上标准者。总有效率（%）=[（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数]×100%。

3.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件对不同数据进行分析，建立Excel数据库。本研究计量资料均符合正态分布，用均值±标准差（x-±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组患者临床疗效比较 治疗后治疗组患者总有效率为96.36%，明显高于对照组的83.64%（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗组与对照组患者临床疗效比较

3.4.2 2组患者治疗前后疼痛程度评分比较 治疗前2组患者临床表现、情绪感受、日常行为、疼痛4个维度分值比较差异均无统计学意义（P＜0.05）；治疗后2组患者上述各维度分值均明显低于治疗前（P＜0.05），治疗组明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗组与对照组患者疼痛程度评分比较（x-±s） 单位：分

3.4.3 2组患者治疗前后病情程度评分比较 治疗前2组患者感觉神经障碍评分、运动神经障碍评分比较差异均无统计学意义（P＜0.05）；治疗后2组患者上述各项评分均明显低于治疗前（P＜0.05），治疗组明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗组与对照组患者病情程度评分比较（x-±s） 单位：分

3.4.4 2组患者治疗前后神经传导速度比较 治疗前2组患者正中神经、尺神经、腓总神经、桡神经MNCV和SNCV比较差异均无统计学意义（P＜0.05）；治疗后上述各神经MNCV和SNCV均明显高于治疗前（P＜0.05），治疗组明显高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 治疗组与对照组患者神经传导速度比较（x-±s） 单位：m/s

3.4.5 2组患者炎症细胞因子水平比较 治疗前2组患者血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组患者上述指标均明显低于治疗前（P＜0.05），治疗组明显低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 治疗组与对照组患者炎症细胞因子水平比较（x-±s）

3.5 不良反应发生情况 治疗组患者治疗期间发生皮肤瘙痒2例、恶心呕吐4例、腹泻1例、头痛2例，不良反应发生率为16.36%；对照组患者治疗期间发生皮肤瘙痒1例、恶心呕吐1例、腹泻2例、头痛3例，不良反应发生率为12.73%。2组患者与本研究治疗药物相关的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨论

化疗后周围神经损伤会使得周围神经组织发生粘连，阻碍神经再生，其治疗是一个缓慢的修复过程。甲钴胺是临床用于治疗该病的常用药物之一，通过介导核酸、蛋白质等合成路径发挥刺激神经突触、传递信号并刺激神经递质再生的作用，但长期用药会导致恶心呕吐、腹痛腹泻、皮肤过敏等不良反应的发生率增加，部分患者症状改善有限[10]。

根据化疗后周围神经损伤的临床症状表现，可将其归于中医学“筋伤”“麻木”“痿证”“络病”“痹证”等范畴。患者因元阳亏损、筋脉失养而惧寒凉，且阴血内虚、营血凝滞，无法濡养经络，症见肌肤麻木不仁，发为痹证、痿证[11]。痹证多因机体气血亏虚，易受风寒湿侵袭而致，化疗会损伤机体精血、气机，日久导致体虚，气血运行受阻，经络瘀滞，津液生化无源，筋骨失于濡养，风寒外邪因虚侵袭，遇寒凉而病情加重，经络、筋脉收缩而挛急，出现痹痛。治疗之根本在于驱寒邪、通经络，故以温阳散寒、通络止痛为治疗大法[12]。通络散方中透骨草有通经络、消肿散瘀之效，可祛风湿、活血、止痛；制川乌性热，温经止痛、除湿祛风，在治疗风寒湿痹、肢体关节疼痛等方面作用较好，配伍生甘草可减轻毒性；淫羊藿味辛性温，为补虚要药，强壮筋骨、温补肾阳；细辛味辛性温，有止痛、散寒、祛风、温肺之效；老鹳草味苦性平，有通经络、祛风湿、清热毒之功。诸药合用，共奏散寒温阳、畅通血脉、搜经通络、散瘀止痛之功。本研究结果显示，治疗组总有效率明显高于对照组，且治疗组在改善化疗后周围神经损伤患者的疼痛程度评分以及神经损伤病情程度评分等方面明显优于对照组，表明在甲钴胺片口服的基础上加用中药汤剂通络散可有效缓解化疗后周围神经损伤患者的疼痛和周围神经损伤程度，提高临床疗效。

近年来，肌电图因其敏感的神经肌肉测定功能在临床上广泛应用。正常状态下，机体受正中神经、尺神经、腓总神经、桡神经等的相互协作产生感觉并维持运动功能，而化疗后周围神经损伤会导致信号传递受阻，打破中枢神经运动调控平衡，使得神经传导速度明显减慢[13]。MNCV、SNCV分别表示神经冲动在运动神经纤维和感觉神经纤维中的传导速度，测定其神经传导速度是评估治疗效果的有效方式。本研究结果显示，治疗后2组患者的正中神经、尺神经、腓总神经、桡神经MNCV、SNCV均较治疗前明显升高，且治疗组明显高于对照组，表明治疗组在提高患者神经传导速度方面明显优于对照组。

研究认为，化疗诱导细胞因子水平改变从而引起的一系列炎症及过度应激反应是周围神经损伤的始动因素，NF-κB信号通路相关炎症因子在神经损伤的发生发展过程中起到重要作用[14]。NF-κB是细胞凋亡过程的重要转录因子，可被致炎因子及反应性氧介导物质激活，继而启动炎症反应，导致神经损伤[15]。且在神经损伤急性期，巨噬细胞及单核细胞被激活，造成TNF-α、IL-6等炎症因子大量释放，并促使NF-κB水平升高，加重神经损伤程度[16]。本研究结果显示，治疗后2组患者NF-κB、TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显降低，治疗组明显低于对照组，表明通络散可能通过调控上述炎症因子分泌，抑制促炎细胞因子活性，从而介导神经修复过程。本研究结果还显示，2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示加用中药汤剂通络散并未增加不良反应发生率，较为安全。

综上，在甲钴胺片口服的基础上加用中药汤剂通络散可有效缓解化疗后周围神经损伤患者的疼痛和周围神经损伤程度，提高患者神经传导速度，抑制炎症细胞因子水平，从而提高治疗有效率，且安全性较高。但本研究仍存在以下不足：（1）本研究仅针对气虚血瘀型这一单一证型进行研究，未来还将探索对其他证型的治疗方案；（2）中医学讲究多靶点作用以整体调理机体状态，通络散的确切治疗机制还需进一步分析；（3）本次研究样本量较小，后期将继续开展多中心、大样本试验研究。