尿石素在精神疾病中的神经调节作用及应用前景

黄正元 赵丽蓉 张珂璇 王高华 周本宏，

武汉大学人民医院 1精神卫生中心，2药学部 （武汉 430060）；3武汉大学药学院 （武汉 430062）

精神类疾病是复杂的疾病，与遗传、神经发育、感染等因素有关，同时还受到社会和心理环境因素的影响，是生物-心理-社会共同作用的结果［1］。精神疾病的有效治疗药物非常有限，在新药的开发上暂无大的突破，因此，开发有效预防和治疗精神疾病的药物尤为迫切［2］。鞣花酸是广泛分布于石榴、草莓及胡桃等水果或坚果中的天然多酚类化合物，其在自然界中主要以缩合形式的鞣花单宁存在，而鞣花单宁和鞣花酸的生物利用度极低，部分未被吸收的鞣花酸则在哺乳动物胃肠道菌群的作用下代谢成更易吸收的尿石素类物质［3］。研究发现，尿石素类物质是鞣花单宁和鞣花酸在体内发挥生物活性的物质基础［4］。近年来，有关尿石素生物活性、体内代谢过程与组织分布以及神经系统调节作用机制吸引了许多研究者的关注，并在神经系统保护作用方面的研究取得了一定的进展，已经证实尿石素可以通过血脑屏障在多种神经疾病中具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的潜力发挥有效的神经调节活性［5］。目前，尿石素应用于精神疾病的研究尚未见相关报道，关于尿石素在精神疾病中的神经保护作用知之甚少。

尽管目前的研究仍处于初级阶段，但尿石素作为一种天然的生物活性物质，发挥着强大的神经调节作用，对于改善精神疾病患者的症状和促进康复可能具有潜在的临床应用前景，有潜力成为精神疾病预防和治疗的新型策略之一。因此，本文对尿石素的结构分类以及尿石素的生物活性及在精神疾病中的可能调节机制进行总结，以期为尿石素在精神疾病中的进一步的研究和临床药物开发及靶点应用提供新思路。

1 尿石素的结构和分类

天然尿石素在自然界中并不常见，但作为鞣花单宁或鞣花酸的代谢产物却广泛分布于哺乳动物的尿液、粪便和胆汁中［6］。GARCÍA 教授采用肠道微生物体外代谢实验技术首次证实尿石素是由鞣花单宁和鞣花酸的代谢产物，鞣花酸在肠道菌群内酯酶作用下失去一个内酯结构，然后从不同位置连续失去多个酚羟基之后逐渐形成至今已发现的尿石素A、B、C 等10 余种代谢产物。鞣花酸失掉内酯环后首先得到尿石素M-5，然后在不同位置脱羟基后生成尿石素D、尿石素E 和尿石素M-6 等几种四羟基尿石素异构体，随后的修饰导致四羟基尿石素失掉一个羟基后得到尿石素C、尿石素M-7 等三羟基尿石素，再失掉一个羟基得到尿石素A（Urolithin A，UA）及其异构体，最后在结肠微生物的作用下得到单羟基的尿石素B（Urolithin B，UB）［7］。鞣花单宁和鞣花酸的肠道微生物代谢途径，见图1。

图1 鞣花单宁和鞣花酸的肠道微生物代谢途径［7］Fig.1 illustrates the metabolic pathways of tannins and gallic acid by gut microbiota

2 尿石素的生物活性及在精神疾病中的可能调节机制

近年来，尿石素丰富的生物活性引起了广泛关注，主要集中在其抗炎、抗氧化应激、抗凋亡、调节肠道菌群以及调节线粒体自噬功能上，并已验证尿石素在神经精神疾病中具有有效的神经调节作用［8-9］。

2.1 抗神经炎性损伤 神经炎性损伤主要是存在于中枢神经系统中由多种病理损伤。研究发现，UA 和UB 可降低由脂多糖诱导后小胶质细胞的一氧化氮水平，通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）信号通路的激活来抑制促炎因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的表达，发挥抗神经炎性损伤作用［10］。此外，UA 可以调节肠道变形菌的分布和重塑来调节炎性因子白细胞介素-10、白细胞介素-17 的平衡和转化生长因子-β 的的释放，在神经细胞炎症反应调节中发挥着重要作用［11］。研究［12］发现，神经炎性损伤与抑郁症密切相关，抑郁症的患者血清中IL-1β、IL-6 和TNF-α 等表达增高，在尸检报告中这些促炎症因子同样表现出高水平表达。同样，精神分裂症患者脑脊液中促炎症因子水平明显升高，而这一过程依赖于小胶质细胞的活化［13-14］。研究发现，UA 可通过降低IL-6 和TNF-α 浓度，抑制人类神经母细胞瘤细胞和BV2 小鼠小胶质细胞的神经炎症，通过防止神经炎症途径来增强神经元细胞活力，从而防止小胶质细胞的过度活化。还有研究发现，UA 可以通过激活AhR-Nrf2 依赖途径来改善TNF-α 和IL-6 的生物合成，上调紧密连接蛋白的表达，预防炎症的发生［15］。另外，UA 还可减少表现出阿尔茨海默病病理生理学的APP/PS1 转基因雌性小鼠的神经炎症，防止学习和记忆缺陷，并减轻斑块产生和Aβ 水平和反应性胶质增生［16］。由此可见，小胶质细胞本身就是中枢神经系统中对抗外来损伤和病原体的重要防线，中枢神经系统过度的炎症反应能激活小胶质细胞从而导致促进促炎细胞因子和神经毒性因子的释放，进而引发神经炎症。而尿石素类化合物，可以抑制小胶质细胞促进促炎细胞因子和增加抑炎因子的分泌，缓解因炎症带来的神经损伤，具有潜在的神经调节作用和应用前景，可为精神疾病炎性损伤的预防和治疗提供新思路。

2.2 抗氧化应激 氧化应激失衡是生物体内氧化与还原反应作用失衡的一种状态，这种状态使线粒体功能出现障碍，产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS 可作用于中枢神经系统诱导神经元变性死亡，从而影响神经细胞间的信息传递和修复功能，加剧学习和记忆的缺陷［17］。研究［18］发现，UA 能提高氧化应激下小鼠脑神经瘤（mouse brain tumor cells； neuro-2a，Neuro-2a）细胞的过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，清除Neuro-2a 细胞中产生过量的ROS，保护神经元免受氧化应激损伤。氧化应激在抑郁症的发病过程中起着重要作用，它导致血脑屏障通透性增加、神经组织损伤以及神经可塑性下降，进而导致认知功能障碍［19］。在一项患有与年龄相关记忆问题的老年受试者中，连续4 周饮用8 盎司石榴汁的个体表现出血浆中UA 代谢物水平和视觉记忆的显著改善［20］。研究［21］还发现，UA 通过调节核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）蛋白的核转位，从而抑制氧化应激并给予小鼠脑神经瘤细胞神经保护作用。同样，精神分裂症患者早期同型半胱氨酸水平升高与认知障碍呈正相关［22］，这说明氧化应激和线粒体功能障碍可能是精神分裂症的早期信号。研究发现，在D-半乳糖处理的衰老小鼠中，UB 阻止了ROS 促进的肠道免疫反应，调节NADPH 氧化酶亚单位和血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）表达抑制活性氧生成，显示出抗氧化作用［23］。氧化还原状态的改变是由自由基生成和抗氧化剂防御机制之间的不平衡引起的，在精神疾病患者中这种不平衡加速了神经元变性和凋亡的生理功能。因此，保护神经元免受氧化应激损伤是治疗精神疾病的一种有效手段，而鞣花单宁的肠道微生物转化产物尿石素类化合物可作为一种有效的抗氧化剂，可减缓ROS 引起的精神疾病神经元氧化应激反应，这可能是其发挥神经调节作用的原因之一。

2.3 抗细胞凋亡 细胞凋亡是一个主动的由基因决定的程序性死亡过程，与细胞色素C、p53、TNF-α 等有关，同时促凋亡蛋白（Bax、Bad、Caspase-3）与抗凋亡蛋白（Bcl-2）之间的平衡在细胞死亡/存活的调节中起重要作用［24-25］。慢性应激会导致抑郁症患者脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）下调，而BDNF 是发育成熟的神经元功能的调控因子和神经元受损的存活和促进再生的必须因子［26-27］。研究［28］发现，鞣花酸可能通过调节5-羟色胺能系统和BDNF之间的相互作用，引起抗凋亡蛋白Bcl-2 的激活，从而发挥抗凋亡作用。另外，与蛋白激酶B 磷酸化相关的Bad 磷酸化在D-半乳糖诱导的衰老小鼠中被UB 显著上调，而Bad 可通过的PI3K/Akt 途径和神经元中（c-Jun 氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase，JNK）介导的死亡途径之间的信息整合，作为存活和凋亡信号的分子开关，维持神经细胞和组织的稳态［29-30］。同时，精神分裂症患者存在的脑细胞改变与大脑细胞凋亡的形态学特征相似，细胞凋亡可能是精神分裂症发病机制中的重要环节之一［31-32］。研究［33］发现，在D-半乳糖暴露的衰老模型小鼠脑老化过程中，海马和大脑皮层中TUNEL阳性细胞总数增加，D-半乳糖促进Caspase-3的激活诱导凋亡途径，对其使用UB后，发现TUNEL阳性细胞的数量下降，Caspase-3 的激活也被抑制，起到神经保护作用。还有研究［34］发现，UB 可明显阻断D-半乳糖衰老小鼠脑组织中胶质纤维酸性蛋白的激活和表达，减少神经细胞的凋亡，起到神经保护作用。越来越多的数据支持神经元细胞凋亡可能是导致精神疾病进展的有利证据，因此，防止神经元细胞凋亡也是治疗精神疾病的一种有效手段，尿石素类化合物可靶向作用于凋亡相关蛋白如细胞色素C、Bad 和Caspase-3 等来抑制细胞凋亡，这可能是尿石素类化合物改善精神疾病神经元活性的潜在方法。

2.4 调节肠道菌群 肠道菌群参与宿主代谢、能量调节、免疫发育等各项人体生命活动，在调节肠-脑通信中起重要作用，由此，“微生物-肠-脑轴”的概念应运而生。近年来，随着对精神疾病发病机制和肠道菌群稳态的深入探索，发现大部分神经精神疾病与肠道菌群的组分和结构稳态之间存在着密切的相关性，肠道微生物通过微生物-肠-脑轴对宿主的应激反应、情绪和认知功能产生重要影响，对脑功能、神经发育有重要意义［35］。研究表明，UA 通过上调重组与合成蛋白（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）依赖性上皮细胞连接蛋白来增强肠上皮细胞的屏障功能，直接调节脑活动［36］。另外，UB 可以调节肠道菌群组成，削弱衰老小鼠的肠道免疫功能，重塑肠道微生物群落来调节肠道微生物平衡，调节各种神经递质分泌，起到神经保护作用［37］。还有研究［38］发现，UA 还可以抑制p53 介导的肠道微生物的重塑来起到神经保护作用。因此，调节微生物-肠-脑轴，可作为精神疾病防治的新方法。尿石素可以调节肠道菌群的组成和平衡，增强肠道黏膜的完整性和屏障功能，防止有害物质通过肠道黏膜进入血液循环，防止炎症反应和神经系统的异常激活，维护肠脑轴的正常功能。同时，还可以调节肠道免疫系统的活性，促进免疫细胞的平衡和功能，调节神经递质的合成和释放，改善情绪、认知和行为。这些为深入理解肠脑轴的调控机制，并探索精神疾病的治疗策略提供了新的视角。

2.5 调节线粒体自噬功能 线粒体自噬是线粒体在受损或应激后通过选择性的靶向清除多余或受损线粒体来维持动态平衡的过程［39］。当激活有丝分裂的蛋白水平降低时，线粒体选择性自噬的启动受到损害，导致功能障碍的线粒体聚集［40］。电镜下可见抑郁症表现出线粒体数目减少和形态结构异常，包括肿胀、空泡性变、内嵴排列紊乱，甚至溶解消失等［41］。研究［5］发现，UA 通过SIRT1-PGC-1α 信号通路维持大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤克隆化的细胞株（pheochromocytoma cells，PC12）细胞和多巴胺能神经元的线粒体形态，诱导线粒体生物合成来恢复线粒体功能发挥神经保护作用。此外，RYU 等［42］发现UA 能通过激活秀丽隐杆线虫线粒体自噬功能，减缓神经精神性疾病发生发展，进而延长其生命周期。研究［5］发现，线粒体功能障碍是阿尔茨海默病早期中最上游的标志性病理的缺陷，而UA 通过激活自噬和沉默调节蛋白1（sirtuin 1，Sirt-1）有效抑制NF-κB 乙酰化和Aβ 产生。另外，在D-半乳糖诱导的衰老小鼠模型中报道了UA 可通过激活Sirt1/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，诱导海马自噬来预防脑相关认知缺陷［43-44］。由此可见，中枢神经系统中线粒体功能障碍或相关蛋白缺失后会影响线粒体转运，诱导神经元线粒体缺失导致神经传导障碍，而尿石素通过调节自噬过程，促进自噬的诱导、平衡自噬通路、保护神经元免受损伤，使自噬的活性与途径的选择保持适当的平衡，这有助于神经细胞对特定的损伤或应激作出适当的自噬反应，维持细胞稳态，从而改善神经精神疾病的发展和进程。因此，改善线粒体功能障碍可作为前期干预精神疾病的重要突破点，这为开发尿石素在精神疾病中基于自噬调节的治疗策略提供了新的方向和潜力。

3 展望

随着“精神药理学3.0”时代的到来，人们把研究重点放在了精神药理学机制的研究上［6，45］。尿石素是一类在神经系统具有明确生物活性的天然代谢小分子化合物，可通过特有的神经调节功能发挥神经保护活性，但因其在精神疾病方面的研究仍处于起步阶段，可利用的结论不够充分，还存在许多亟待解决的问题。首先，在药理学方面尿石素神经相关活性与其化学基团的关系尚未有研究，目前对于尿石素的研究仅仅是停留在其生物功能上，其结构生物活性同样值得深入探究，因此，对尿石素有效的结构成分以及神经精神疾病方面的活性潜力进行深入的研究，能为精神疾病的药理作用机制研究提供新方向。其次，尿石素的生物学活性可在多种疾病模型中发挥作用，涉及神经、肿瘤、血管等多个系统，但其确切的作用靶点和通路的研究甚少，尤其是在神经系统中，其进入脑内作用的分子靶点及神经环路作用机制不明，仍需大量实验研究来发掘。另外，尿石素系列化合物水溶性差的问题需要解决，虽然目前正在开发一种可生物降解的胶囊纳米颗粒来包裹尿石素以增加生物利用度的靶向治疗方法，在提高存活率和减轻氧化应激方面显示出有希望的结果［47］，然而，这些对于尿石素的临床精神药理学研究是远远不够的，需要在人体中进一步测试，才能了解转化的意义。ANDREUX 教授首次对UA进行了基于人体的药物安全研究，在对健康的老年人进行了为期4 周的单剂量或多剂量UA 给药后，结果发现UA 具有良好的安全性，用500 mg/d和1 000 mg/d 剂量的UA 治疗4 周后，老年人的血浆酰基肉碱和骨骼肌线粒体基因表达得到调节。这些结果［48-49］表明，在人类定期口服UA 后，可诱导改善线粒体和细胞健康的分子特征。在后续的研究中，尿石素的临床药理学研究应该提上日程，将基础与临床结合起来，综合评估尿石作为药物的安全功效，有利于尿石素在精神疾病预防和治疗中的药物临床转化及科学利用。值得一提的是，尿石素是一类结构和功能相似的天然活性物质，其代谢产物有十余种，但其神经调节作用研究的重点也是参差不齐，大部分是围绕在抗炎、抗氧化应激、抗凋亡等生物活性展开研究，这样使得尿石素的生物学功能的研究趋于碎片化，不利于发现和总结尿石素的全部活性，综合来看，尿石素的神经调节功能并不是某种生物活性单独在起作用，而是表现出多个活性相互促进共同作用的结果。然而，尿石素是否还存在其他更好潜在活性和功能可应用于精神疾病的神经调节过程，也是目前需要思考和验证的课题，进一步的研究仍然是必要的，以深入了解尿石素的作用机制和临床应用前景，为精神疾病的预防和治疗提供新的可能。

【Author contributions】HUANG Zhengyuan wrote the article.ZHAO Lirong and ZHANG Kexuan drew the figure.WANG Gaohua reviewed the article.ZHOU Benhong funded and revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.